Hiểu cơ chế bệnh lý của các bệnh thần kinh trung ương, vượt qua các trở ngại do hàng rào máu não (BBB) và hàng rào máu não tủy gây ra, đồng thời chuyển dữ liệu mô hình động vật tiền lâm sàng thành thành công lâm sàng là những thách thức quan trọng trong việc phát triển thuốc CNS. Trọng lượng phân tử cao của oligonucleotide antisense (ASO) cản trở sự khuếch tán của chúng qua BBB để đạt được nồng độ hiệu quả trong CNS. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ít hơn 1% ASO xâm nhập vào não sau khi sử dụng toàn thân.
Các phương pháp chính để phân phối CNS trực tiếp cho ASO
Để cung cấp thành công ASOqua BBB vào CNS, những chiến lược đặc biệt là cần thiết. Các phương pháp chính để cung cấp trực tiếp hệ thần kinh trung ương bao gồm quản lý toàn thân, tiêm nội sọ, tiêm nội não thất và tiêm nội sọ (Hình 1). Trong số này, tiêm vào trong vỏ và vào não thất là con đường lâm sàng chính để đưa ASO vào hệ thần kinh trung ương. Những phương pháp này cho phép tăng nhanh nồng độ thuốc trong dịch não tủy (CSF) mà không cần dùng liều lớn, duy trì nồng độ cao trong hệ thần kinh trung ương đồng thời giảm thiểu phơi nhiễm toàn thân và độc tính tiềm tàng.
Tiêm vào trong vỏ
tiêm nội tủy mạcliên quan đến việc đưa thuốc trực tiếp vào khoang dưới nhện của tủy sống, cho phép thuốc khuếch tán khắp dịch não tủy (CSF) và đến toàn bộ hệ thống tâm thất. Phương pháp này vượt qua hàng rào máu não (BBB), tạo điều kiện thuận lợi cho việc vận chuyển các chất trị liệu nồng độ cao đến hệ thần kinh trung ương (CNS) đồng thời giảm thiểu phơi nhiễm toàn thân và các tác dụng phụ tiềm ẩn. Tiêm vào trong vỏ đặc biệt thuận lợi trong việc cung cấp các oligonucleotide antisense (ASO) vì nó không yêu cầu thâm nhập qua các mô vỏ não, do đó làm giảm nguy cơ tổn thương cục bộ. Phương pháp này được ưu tiên hơn so với tiêm nội não lặp đi lặp lại ở động vật lớn hơn như chuột và khỉ do tính phù hợp về mặt lâm sàng, giảm khả năng tổn thương vỏ não và dễ dàng sử dụng lặp lại, khiến phương pháp này trở thành phương pháp được ưa thích đối với các tình trạng mãn tính cần dùng nhiều liều.
Tiêm nội não thất
Tiêm nội não thất (ICV)liên quan đến việc đưa thuốc trực tiếp vào hệ thống tâm thất của não, đảm bảo đưa thuốc trực tiếp đến hệ thần kinh trung ương. Phương pháp này đặc biệt hữu ích cho các mô hình động vật nhỏ, như chuột, nơi tủy sống và bể chứa thắt lưng quá nhỏ để có thể tiêm vào trong vỏ một cách đáng tin cậy. Tiêm ICV tạo điều kiện thuận lợi cho việc đưa các tác nhân trị liệu qua lớp tế bào biểu mô vào nhu mô não, cho phép điều trị hiệu quả các rối loạn thần kinh. Tuy nhiên, phương pháp này thường tránh dùng lặp đi lặp lại do rủi ro phẫu thuật cao và tiềm ẩn các tác dụng phụ như dính màng não, xơ hóa, phản ứng dị vật và xuất huyết. Bất chấp những thách thức này, tiêm ICV vẫn là một kỹ thuật có giá trị trong các nghiên cứu tiền lâm sàng và là công cụ giúp chúng ta nâng cao hiểu biết về cơ chế phân phối thuốc của hệ thần kinh trung ương.
Những thay đổi mô bệnh học từ việc cung cấp CNS trực tiếp
Các phương pháp phân phối CNS trực tiếp có thể dẫn đến những thay đổi mô bệnh học cục bộ, khiến việc phân biệt giữa những thay đổi gây ra bởi quy trình phân phối và những thay đổi do chính vật phẩm thử nghiệm gây ra. Các dấu hiệu thường gặp bao gồm thâm nhiễm tế bào đơn nhân hoặc hỗn hợp nhẹ, xuất huyết nhu mô hoặc màng não, thoái hóa sợi thần kinh, tăng sinh thần kinh đệm và xơ hóa mô liên kết tại vị trí tiêm.
TRONGcác loài linh trưởng không phải người (NHP), nghiên cứu tiêm vào vỏ nãothường có biểu hiện thâm nhiễm bạch cầu ở màng não, đám rối màng mạch, nhu mô thần kinh và khoang quanh mạch máu, cùng với biểu hiện thần kinh đệm và xuất huyết. Tương tự, hạch rễ lưng (DRG) và các rễ thần kinh liên quan có thể biểu hiện bệnh tự thực, thâm nhiễm tế bào đơn nhân và vôi hóa.
A: Xơ hóa liên quan đến thâm nhiễm tế bào hỗn hợp ở màng não (mũi tên).
B: Thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân quanh mạch máu ở rễ thần kinh đuôi ngựa (mũi tên).
Phần kết luận
Với sự tiến bộ của việc phát triển thuốc oligonucleotide, các phương pháp phân phối CNS ngày càng trở nên quan trọng. Đánh giá an toàn đặt ra những thách thức đáng kể do sự chồng chéo tiềm ẩn giữa những thay đổi mô bệnh học liên quan đến quy trình và liên quan đến vật phẩm thử nghiệm. Đánh giá độc tính toàn diện đòi hỏi phải kiểm tra cẩn thận các tổn thương, xem xét tính chất, tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của những thay đổi cùng với thông tin về vật phẩm thử nghiệm.
Đối với các nhà nghiên cứu và nhà phát triển tập trung vào việc quản lý ASO trong não thất, việc hiểu được sự phức tạp này là rất quan trọng để thúc đẩy lĩnh vực này và đảm bảo cung cấp các liệu pháp CNS an toàn và hiệu quả.
Bằng cách tận dụng các kỹ thuật phân phối trực tiếp tiên tiến và đánh giá mô bệnh học kỹ lưỡng, tiềm năng phát triển thuốc CNS thành công sẽ tăng lên, mở đường cho các phương pháp điều trị cải tiến cho các rối loạn thần kinh.
Về Prisys
Prisys là tổ chức nghiên cứu tiền lâm sàng hàng đầu chuyên về nghiên cứu dược lý và hiệu quả ở các loài linh trưởng không phải con người (NHP). Với kinh nghiệm sâu rộng trong lĩnh vực này, Prisys đã thực hiện một cách hiệu quả nhiều nghiên cứu phi lâm sàng về việc phân phối thuốc antisense oligonucleotide (ASO) vào hệ thần kinh trung ương và các phương thức điều trị mới khác. Chuyên môn của họ trongkỹ thuật phân phối CNS trực tiếp, bao gồm tiêm vào trong vỏ não và trong não thất, là công cụ thúc đẩy sự phát triển các phương pháp điều trị mới cho các rối loạn thần kinh. Cam kết của Prisys đối với nghiên cứu chất lượng cao và thực hiện chính xác đảm bảo kết quả đáng tin cậy và có thể lặp lại, góp phần đáng kể vào việc đánh giá độ an toàn và tiềm năng điều trị của các loại thuốc cải tiến nhắm vào CNS.
Từ khóa
Nội não thất
Cung cấp thuốc CNS
Thuốc oligonucleotide
tiêm nội tủy mạc
Thay đổi mô bệnh học
Hàng rào máu não
Rối loạn thần kinh
Liệu pháp thần kinh trung ương
Cung cấp CNS trực tiếp
Đánh giá an toàn trong phát triển thuốc CNS
