Tại Công nghệ sinh học Prisys, chúng tôi cam kết phát triển các liên hợp kháng thể-thuốc (ADC) cải tiến có thể cung cấp các tác nhân gây độc tế bào mạnh cho các tế bào khối u với độ đặc hiệu cao và độc tính tối thiểu. ADC là các phân tử phức tạp bao gồm một kháng thể, một chất liên kết và một độc tố phân tử nhỏ. Việc thiết kế và tối ưu hóa từng thành phần là rất quan trọng để đạt được kết quả điều trị tối ưu. Trong bài viết này, chúng tôi sẽ chia sẻ một số hiểu biết sâu sắc về các nghiên cứu PK đối với ADC, điều cần thiết để hiểu tác dụng dược lý và độc tính của chúng.
Một trong những thách thức chính của việc phát triển ADC là cân bằng sự ổn định và giải phóng độc tố phân tử nhỏ. Trình tự liên kết phải đủ ổn định để ngăn giải phóng sớm độc tố trong tuần hoàn, nhưng cũng đủ có thể phân cắt để cho phép giải phóng nhanh chóng độc tố đang hoạt động bên trong các tế bào đích. Việc lựa chọn trình tự liên kết phụ thuộc vào loại kháng thể, độc tố, kháng nguyên đích và vi môi trường khối u. Chúng tôi đã phát triển nhiều loại trình liên kết khác nhau, chẳng hạn như trình liên kết có thể phân tách và không thể phân tách, có thể điều chỉnh động học giải phóng và tác động của người ngoài cuộc đối với các ADC của chúng tôi.
Độc tố phân tử nhỏ nên có độc tính tế bào cao đối với tế bào khối u, nhưng độc tính thấp đối với tế bào bình thường. Việc lựa chọn độc tố phụ thuộc vào phương thức tác dụng, hiệu lực, độ hòa tan, tính phân cực, khả năng sinh miễn dịch và chuyển hóa của hợp chất. Chúng tôi đã chọn một số loại độc tố, chẳng hạn như maytansinoids, auristatins, anthracycline và camptothecins, có thể nhắm mục tiêu vào các con đường tế bào khác nhau và vượt qua các cơ chế kháng thuốc.
Kháng thể phải có ái lực và tính đặc hiệu cao đối với kháng nguyên đích, nên được biểu hiện ở mức độ cao trên các tế bào khối u nhưng ở mức độ thấp trên các tế bào bình thường. Kháng thể này cũng sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình nội hóa và phân hủy lysosomal hiệu quả của các ADC. Việc lựa chọn kháng thể phụ thuộc vào cấu hình biểu hiện kháng nguyên, tốc độ và con đường nội hóa, các chức năng qua trung gian Fc, vị trí và tỷ lệ tiếp hợp, trọng lượng và kích thước phân tử. Chúng tôi đã tạo ra một thư viện kháng thể đa dạng có thể nhắm mục tiêu các kháng nguyên liên quan đến khối u khác nhau với các phân lớp và định dạng IgG khác nhau.
Các nghiên cứu dược động học đối với ADC nên mô tả đặc điểm của sự phân bố, chuyển hóa và loại bỏ các chất phân tích khác nhau trong huyết tương và mô, chẳng hạn như toàn bộ kháng thể (liên hợp và không liên hợp), kháng thể liên hợp (có ít nhất một độc tố kèm theo), độc tố liên hợp (có hoặc không có amino axit hoặc chất liên kết), độc tố tự do (và các chất tương tự của nó). Các chất phân tích khác nhau có thể có tác dụng dược lý hoặc độc tính khác nhau trong cơ thể sống. Do đó, điều quan trọng là phải xác định các động lực chính về hiệu quả và an toàn cho từng ứng viên ADC.
Các nghiên cứu dược động học đối với ADC cũng nên đánh giá mối quan hệ phơi nhiễm-phản ứng giữa liều lượng và các tiêu chí dược lý hoặc độc tính. Điều này có thể giúp hướng dẫn lựa chọn liều lượng, tần suất dùng liều, điều chỉnh liều lượng và liệu pháp phối hợp cho các thử nghiệm lâm sàng. Mối quan hệ tiếp xúc-phản ứng có thể phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau như mức độ biểu hiện và tính không đồng nhất của kháng nguyên đích, loại và vị trí khối u, đặc điểm của bệnh nhân và các loại thuốc dùng chung.
Các nghiên cứu PK cho ADC nên tích hợp các phương pháp in vitro và in vivo, mô hình động vật và đối tượng con người, để làm sáng tỏ các cơ chế và con đường trao đổi chất của ADC và các chất chuyển hóa của chúng. Điều này có thể giúp dự đoán khả năng tương tác giữa thuốc và thuốc (DDI), các vấn đề về khả năng sinh miễn dịch (ATA), tác dụng ngoài mục tiêu (độc tính mô bình thường) hoặc các kết quả không mong muốn khác.
Nghiên cứu PK của thuốc ADC nên xem xét các khía cạnh sau:
- Lựa chọn chất phân tích để đo trong huyết tương và mô, chẳng hạn như tổng kháng thể, kháng thể liên hợp, độc tố liên hợp, độc tố tự do và các chất chuyển hóa của chúng. Các chất phân tích khác nhau có thể có tác dụng dược lý hoặc độc tính khác nhau và nồng độ của chúng có thể khác nhau tùy thuộc vào thiết kế và chuyển hóa của ADC.
- Lựa chọn các phương pháp để phát hiện và định lượng các chất phân tích, chẳng hạn như dán nhãn phóng xạ, khối phổ, xét nghiệm miễn dịch, tế bào học dòng chảy, phương thức chụp ảnh. Các phương pháp khác nhau có thể có những ưu điểm và hạn chế khác nhau về độ nhạy, độ đặc hiệu, độ chính xác, độ chính xác, thông lượng, chi phí và tính khả dụng.
- Sự lựa chọn của các mô hình động vậtvà đối tượng là con người để tiến hành các nghiên cứu PK, chẳng hạn như loài, chủng, giới tính, tuổi, cân nặng, tình trạng sức khỏe, thuốc dùng chung. Các yếu tố khác nhau có thể ảnh hưởng đến các tham số PK và mối quan hệ tiếp xúc-phản ứng của ADC in vivo.
- Việc lựa chọn liều lượng và chế độ dùng thuốc để quản lý ADC, chẳng hạn như mức liều, khoảng cách liều, đường dùng liều, dạng liều. Các liều lượng và chế độ dùng thuốc khác nhau có thể ảnh hưởng đến hồ sơ dược động học và kết quả dược lý hoặc độc tính của ADC in vivo.
- Việc lựa chọn các điểm cuối dược lý hoặc độc tính để đánh giá mối quan hệ phản ứng-phơi nhiễm của ADC, chẳng hạn như phản ứng của khối u, tỷ lệ sống sót, tác dụng phụ, dấu ấn sinh học. Các điểm cuối khác nhau có thể phản ánh các khía cạnh khác nhau về hiệu quả và độ an toàn của ADC in vivo.
Một ví dụ về nghiên cứu dược động học đối với thuốc ADClà giai đoạn tôi nghiên cứu về trastuzumab emtansine (T-DM1), một ADC bao gồm kháng thể kháng HER2 (trastuzumab) liên kết với độc tố maytansinoid (DM1). Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đã đo nồng độ trong huyết tương của toàn bộ kháng thể (trastuzumab), kháng thể liên hợp (T-DM1), độc tố liên hợp (MCC-DM1), độc tố tự do (DM1) và các chất chuyển hóa DM1 (Lys-MCC-DM1 và Lys -MCC) ở bệnh nhân ung thư vú di căn dương tính với HER2-đã nhận T-DM1 ở các mức liều khác nhau (0.3 đến 4,8 mg/kg) mỗi 3 tuần. Họ đã sử dụng kết hợp các xét nghiệm miễn dịch và sắc ký lỏng ghép khối phổ (LC-MS/MS) để phát hiện và định lượng các chất phân tích. Họ cũng đánh giá phản ứng khối u và kết quả an toàn của T-DM1 ở những bệnh nhân này.
Kết quả cho thấy T-DM1 có thời gian bán hủy cuối cùng dài (3,5 đến 4 ngày) và tốc độ thanh thải thấp (0.04 đến 0,08 L/ngày) trong huyết tương, tương tự như trastuzumab . Nồng độ trong huyết tương của MCC-DM1 thấp hơn nhiều so với T-DM1 (khoảng 10-gấp), cho thấy DM1 giải phóng chậm từ T-DM1 trong lưu thông. Nồng độ của DM1 trong huyết tương thậm chí còn thấp hơn MCC-DM1 (khoảng 100-gấp), cho thấy sự thanh thải nhanh chóng của DM1 khỏi huyết tương. Nồng độ trong huyết tương của các chất chuyển hóa DM1 cũng rất thấp. Các thông số dược động học của T-DM1 và các chất chuyển hóa của nó tỷ lệ thuận với liều trong phạm vi liều được nghiên cứu. T-DM1 cho thấy hoạt động chống ung thư đầy hứa hẹn và hồ sơ an toàn chấp nhận được ở những bệnh nhân này.
Nghiên cứu này đã chứng minh tính khả thi và tiện ích của việc tiến hành các nghiên cứu PK đối với thuốc ADC bằng nhiều phương pháp và chất phân tích. Nó cũng cung cấp thông tin có giá trị về các đặc điểm dược động học và mối quan hệ giữa phơi nhiễm-phản ứng của T-DM1 ở những bệnh nhân bị ung thư vú di căn dương tính với HER2-.
Tại Công nghệ sinh học Prisys,chúng tôi đã thiết lập một nền tảng toàn diện để thực hiện các nghiên cứu PK cho các ứng cử viên ADC của chúng tôi. Chúng tôi sử dụng các kỹ thuật tiên tiến nhất như dán nhãn phóng xạ, khối phổ, xét nghiệm miễn dịch, tế bào học dòng chảy, phương thức hình ảnh để đo các chất phân tích khác nhau trong các nền sinh học khác nhau. Chúng tôi cũng sử dụng các phương pháp lập mô hình nâng cao như mô hình PK/PD để định lượng mối quan hệ tiếp xúc-phản ứng cho các ứng cử viên ADC của chúng tôi.
Chúng tôi hy vọng bài viết này đã cung cấp cho bạn một số thông tin hữu ích về nghiên cứu PK dành cho ADC. Nếu bạn muốn tìm hiểu thêm về hệ thống ADC của chúng tôi hoặc cộng tác với chúng tôi trong các dự án phát triển ADC, vui lòng liên hệ với chúng tôi tại bd@prisysbiotech.com.
