Bài viết trước đề cập đến khái niệm cơ bản về Mức tác dụng sinh học dự đoán tối thiểu (MABEL) và cách thức dược lý học tiền lâm sàng,dược động học (PK), Vàdược lực học (PD)phù hợp với nhau khi hỗ trợ việc lựa chọn liều lượng--đầu tiên ở người (FIH).
Dự đoán PK của con người từ dữ liệu phi lâm sàng là trung tâm của quá trình đó. Vìkháng thể trị liệu, đơn giảntỷ lệ sinh trắc họctừ khỉ cynomolgus PK là một trong những con đường dễ thực hiện hơn: đo độ thanh thải ở khỉ, áp dụng số mũ chia tỷ lệ và đi đến ước tính ban đầu ở người.
Bài viết này thực hiện việc tính toán độ thanh thải ở người (CL) từ một phân tích được công bố về 13 kháng thể đơn dòng điều trị (mAbs). Nó bao gồm nguồn gốc của số mũ chia tỷ lệ, cách xác thực phương pháp này và ví dụ-từng{3}}từng bước.
Chia tỷ lệ sinh khối không phải là một phương pháp-độc lập để đặt liều MABEL. Nó cung cấp một thành phần dự đoán PK ở người, sau đó được tích hợp với thông tin PK/PD và dược lý.
Tại sao nên sử dụng kháng thể đơn dòng làm ví dụ?
Kháng thể đơn dòng cho thấy khả năng mở rộng PK giữa các loài rất tốt vì cách xử lý của chúng khác biệt đáng kể so với nhiều loại thuốc phân tử nhỏ.
Kháng thể IgG điều trị có kích thước lớn, phân bố chủ yếu trong huyết tương và dịch ngoại bào, đồng thời tồn tại trong thời gian bán thải toàn thân dài-. Tất cả đều định hình hồ sơ PK được quan sát.
Khi quá trình đào thải chủ yếu không qua trung gian-mục tiêu- hoặc khi con đường qua trung gian-mục tiêu đã bão hòa, PK sẽ đạt đến phạm vi tuyến tính trong khoảng thời gian dùng liều nghiên cứu. Tỷ lệ sinh trắc học đơn giản đã được đánh giá rộng rãi nhất trong chính xác cài đặt này.
Đặng và cộng sự. đã phân tích 13 mAbs điều trị cho thấy PK tuyến tính trong các khoảng liều thử nghiệm. Trong trường hợp độ thanh thải qua trung gian kháng nguyên- là đáng kể, thì quá trình phân tích sẽ rút ra các giá trị độ thanh lọc từ các liều mà tại đó con đường đó đã bão hòa. Trong những điều kiện đó, khỉ cynomolgus PK đã theo dõi độ thanh lọc của con người bằng cách sử dụng số mũ sinh trắc học cố định là 0,85.
Vòng loại đó quan trọng. Số mũ sinh khối cố định không tự động chuyển sang mọi kháng thể hoặc mọi mức liều. Khi khoảng trống qua trung gian mục tiêu- vẫn rất phi tuyến tính, cơ chế hoặcPK phi tuyếnmô hình là công cụ tốt hơn.
Nguyên tắc cơ bản của tỷ lệ tương quan
Tỷ lệ tương quan mô tả mối quan hệ giữa thông số sinh lý hoặc dược động học và trọng lượng cơ thể dưới dạng hàm công suất:
Tham số=a × Trọng lượng cơ thểᵇ
Ở đâualà hệ số tỷ lệ vàblà số mũ sinh khối.
Để dự đoán giữa các loài, phương trình được viết là:
CLhuman=CLmonkey × (BWhuman / BWmonkey)ʷ
Ở đâu:
- CLhumanlà khoảng trống dự đoán của con người;
- CLkhỉlà độ thanh thải khỉ cynomolgus quan sát được;
- con ngườiVàkhỉ conlà trọng lượng cơ thể được sử dụng để chia tỷ lệ;
- wlà số mũ chia tỷ lệ giữa các loài.
Số mũ không phải là một hằng số phổ quát. Nó thay đổi theo thông số PK, loại phân tử, loài và sinh học cơ bản. Đối với các kháng thể trị liệu, nhóm số mũ thanh thải được báo cáo nằm trong khoảng xấp xỉ 0,8–0,9, trong khi các thông số thể tích gần bằng 1,0.
Do đó, giá trị được sử dụng rộng rãi là 0,85 của khỉ cynomolgus-đến-tỷ lệ độ thanh thải của con người là một tham số thực nghiệm được rút ra từ các bộ dữ liệu mAb cụ thể. Nó không phải là một quy luật sinh lý phổ quát.
Số mũ 0,85 được thành lập như thế nào?
Một phân tích thường xuyên được trích dẫn bởi Deng et al. đã kiểm tra 13 mAbs điều trị có PK tuyến tính và so sánh một số phương pháp dự đoán độ thanh thải ở người, bao gồm cả việc chia tỷ lệ sinh trắc học đa loài-thông thường và chia tỷ lệ chỉ từ PK khỉ cynomolgus.
Cách tiếp cận đơn giản hóa đã sử dụng mối quan hệ:
CLhuman=CLcyno × (BWhuman / BWcyno)ʷ
Bốn kháng thể được dùng làm tập dữ liệu huấn luyện. Bằng cách sử dụng các giá trị độ thanh thải của khỉ cynomolgus và con người được quan sát cùng với trọng lượng cơ thể điển hình, các nhà điều tra đã tính toán hệ số tỷ lệ cụ thể của kháng thể cho mỗi phân tử.
Những số mũ đó dao động từ 0,776 đến 0,875, với giá trị trung bình ± SD là 0,831 ± 0,042. Một phân tích hiệu ứng-hỗn hợp phi tuyến tính của bốn kháng thể giống nhau đã ước tính số mũ trung bình của quần thể là 0,826, với khoảng tin cậy 95% là 0,805–0,845.
Những giá trị đó hỗ trợ số mũ gần bằng 0,85.
Xác thực độc lập
Lắp số mũ là phần dễ dàng. Bước quan trọng hơn là kiểm tra nó với các kháng thể chưa được sử dụng để tạo ra nó.
Đối với chín mAbs còn lại, số mũ được cố định ở 0,85 và độ thanh thải của con người được dự đoán từ độ thanh thải của khỉ cynomolgus. Lỗi dự đoán được tính như sau:
PE (%)=[(CL dự đoán − CL được quan sát) / CL được quan sát] × 100
Lỗi dự đoán tuyệt đối duy trì ở mức dưới 50% đối với tất cả chín kháng thể trong tập dữ liệu xác thực. Trên toàn bộ 13 kháng thể, số mũ ước tính là 0,847 ± 0,07, với phạm vi từ 0,733–0,970. Những kết quả đó hỗ trợ 0,85 như một số mũ cố định cho phương pháp chia tỷ lệ đơn giản hóa này.
Vấn đề không phải là 0,85 là số mũ chính xác cho kháng thể nói chung. Giá trị được hỗ trợ bởi một tập dữ liệu đã xác định và sau đó được đánh giá trong một bộ xác thực độc lập. Trình tự đó là thứ mang lại sức nặng cho nó.
Một ví dụ đã làm việc
Hãy xem xét kháng thể điều trị giả định có độ thanh thải khỉ cynomolgus đo được là:
CLcyno=1 mL/h
Giả sử trọng lượng cơ thể khỉ cynomolgus đại diện là 3,5 kg và trọng lượng cơ thể người là 70 kg.
Do đó, tỷ lệ trọng lượng cơ thể-là:
70 / 3.5 = 20
Sử dụng số mũ giải phóng mặt bằng cố định là 0,85:
CLhuman=1 × 20⁰·⁸⁵
Điều này mang lại:
CLhuman ≈ 12,8 mL/giờ
Chuyển đổi sang giải phóng mặt bằng hàng ngày:
12,8 mL/giờ × 24 giờ ≈ 307 mL/ngày
hoặc xấp xỉ:
0,31 L/ngày
Số mũ là toàn bộ câu chuyện của phép tính này. Sự khác biệt 20 lần về trọng lượng cơ thể không tạo ra sự khác biệt 20 lần về độ thanh thải. Với số mũ là 0,85, độ thanh thải dự đoán tăng khoảng 12,8 lần.
Đó là hệ quả số học của mối quan hệ sinh trắc học dưới tuyến tính.
Ý nghĩa của số mũ tỷ lệ là gì?
Số mũ đặt tham số PK thay đổi nhanh như thế nào theo trọng lượng cơ thể.
Với số mũ là 1,0, trọng lượng cơ thể tăng gấp 20 lần sẽ tương ứng với thông số tăng gấp 20 lần.
Ở mức 0,85, mức tăng tương ứng là khoảng 12,8 lần.
Đối với kháng thể trị liệu, các thông số về thể tích thường tỷ lệ thuận với trọng lượng cơ thể, trong khi độ thanh thải thường tuân theo số mũ thấp hơn một chút. Khối lượng phân phối và độ thanh thải bị chi phối bởi các quá trình sinh lý khác nhau, đó là nơi bắt nguồn của sự khác biệt.
Hãy coi số mũ như một tham số chia tỷ lệ theo kinh nghiệm. Đọc nó theo nghĩa đen như một thước đo về "hiệu quả" của từng cơ quan thanh lọc riêng lẻ đã phóng đại những gì nó có thể hỗ trợ.
Khi nào phương pháp này phù hợp?
Thang đo sinh học đơn giản từ PK khỉ cynomolgus rất hữu ích khi mục tiêu là ước tính PK ban đầu ở người cho kháng thể điều trị có PK tuyến tính gần đúng trong khoảng liều thích hợp.
Cách tiếp cận phù hợp khi:
- khỉ cynomolgus là loài có tác dụng dược lý;
- kháng thể thể hiện PK tuyến tính gần đúng trong khoảng liều được sử dụng để phân tích;
- khoảng trống qua trung gian mục tiêu-không lấn át khoảng trống quan sát được hoặc đường dẫn liên quan đã đủ bão hòa;
- Dữ liệu PK khỉ hiện có có chất lượng phù hợp để ước tính độ thanh thải.
Độ tin cậy giảm xuống khi PK phi tuyến tính mạnh vẫn tồn tại, khi sự khác biệt về loài trong sinh học mục tiêu là đáng kể hoặc khi đặc điểm phân bố của kháng thể không được thể hiện đầy đủ bằng mối quan hệ tỷ lệ thực nghiệm đơn giản.
Đối với những chương trình như vậy, các mô hình TMDD cơ học, phương pháp PK dân số, mô hình PBPK và các phương pháp-thông tin về mô hình khác sẽ bổ sung thêm thông tin. Các đánh giá gần đây đã chỉ ra rằng các kháng thể khác nhau có thể mang lại số mũ chia tỷ lệ tối ưu khác nhau, đó là lý do để cân nhắc đặc tính sinh học-của phân tử thay vì coi 0,85 như một quy tắc chung.
Điều này phù hợp như thế nào với việc lựa chọn liều MABEL?
Phép tính sẽ giành được vị trí của nó khi nó quay trở lại khung MABEL rộng hơn.
MABEL tồn tại để ước tính liều dùng cho người dự kiến sẽ tạo ra tác dụng sinh học tối thiểu, đặc biệt khi dùng thuốc thông thường.chất độc học-các phương pháp tiếp cận theo định hướng không nắm bắt đầy đủ nguy cơ dược lý của thuốc sinh học.
Dự đoán PK của con người là một thành phần. Sau khi có sẵn thông số độ thanh thải ước tính ở người và các thông số PK khác, chúng sẽ được kết hợp với thông tin dược lý như liên kết mục tiêu, tỷ lệ sử dụng thụ thể, mối quan hệ phản ứng-nồng độ và dữ liệu PD in vitro và in vivo có liên quan.
Sau đó, mối quan hệ PK/PD thu được sẽ hỗ trợ cho việc ước tính mức độ phơi nhiễm ở người liên quan đến mức độ hoạt động sinh học xác định.
Logic chạy theo một hướng:
Khỉ Cynomolgus PK → Dự đoán PK ở người → Dự đoán phơi nhiễm ở người → Tích hợp PK/PD → Đánh giá liều MABEL
Phương trình tỷ lệ 0,85 chỉ đề cập đến bước đầu tiên của chuỗi đó. Bản thân nó không xác định được liều MABEL.
Ranh giới đó quan trọng nhất đối với các loại thuốc sinh học có dược lý học có nguy cơ-rủi ro cao hoặc có khả năng cao. Thực hành khoa học và quy định hiện hành nhấn mạnh việc tích hợp thông tin dược lý và dược động học khi thiết lập liều khởi đầu FIH. Vào tháng 6 năm 2026, FDA đã ban hành dự thảo hướng dẫn cụ thể đề cập đến các phương pháp tiếp cận dựa trên QSP{4}}để lựa chọn liều MABEL, một phần trong bước tiến rộng hơn hướng tới việc lựa chọn liều FIH dựa trên mô hình-.
Thực hành mang đi
Phương pháp sinh trắc học đơn giản hóa nén thành một dòng:
CL người ≈ Khỉ Cynomolgus CL × (Trọng lượng cơ thể người / Trọng lượng cơ thể khỉ)⁰·⁸⁵
Đối với 13 mAbs điều trị được Deng và cộng sự đánh giá, điều này mang lại mối quan hệ thực nghiệm hữu ích giữa khỉ cynomolgus và khả năng thanh thải kháng thể ở người có PK tuyến tính trong khoảng liều được phân tích.
Giá trị của nó là sự đơn giản: một-tham số NHP PK được mô tả rõ ràng sẽ chuyển đổi thành ước tính ban đầu của con người mà không cần có mô hình cơ học đầy đủ. Sự hạn chế là có thật. Việc tính toán dựa trên các quan sát thực nghiệm từ một nhóm kháng thể xác định và không thay thế cho việc đánh giá sinh học mục tiêu, độ thanh thải phi tuyến tính, sự khác biệt về loài hoặc bằng chứng PK/PD sẵn có khác.
Câu hỏi quan trọng trong dược lý học tịnh tiến không phải là liệu phương trình tương quan có thể tính được hay không. Vấn đề là liệu các giả định PK cơ bản có đúng với phân tử và phạm vi liều được đánh giá hay không.
Tài liệu tham khảo
- Đặng R, và cộng sự.Dự đoán dược động học của kháng thể trị liệu ở người từ dữ liệu phi lâm sàng: Chúng ta đã học được gì?mAbs. 2011;3(1):61–70.
- Vương W, và cộng sự.Dược động học của kháng thể đơn dòng và protein tổng hợp Fc{0}}.Protein & Tế bào. 2018;9:15–32.
- Müller PY, và cộng sự.Mức tác dụng sinh học dự đoán tối thiểu (MABEL) để lựa chọn liều đầu tiên ở người trong các thử nghiệm lâm sàng với kháng thể đơn dòng.Quan điểm hiện tại về Công nghệ sinh học. 2009;20(6):722–729.
