Antisense oligonucleotide (ASO) là một phương thức điều trị đầy hứa hẹn mà hiệu quả và độ an toàn phụ thuộc rất nhiều vàoHấp thu, phân phối, chuyển hóa và bài tiết (ADME)đặc trưng. Hành vi dược động học của chúng bị ảnh hưởng bởi các đặc tính hóa lý như trạng thái ion hóa, pKa, tính kỵ nước, kích thước phân tử và thành phần hóa học cơ bản, cũng như đường dùng đã chọn. Sau khi dùng thuốc, sự phân bố ASO được định hình thêm bởi nồng độ thuốc tự do, sự tưới máu mô, sự liên kết của mô, pH cục bộ và tính thấm của màng tế bào.
Hóa học ASO có tác động lớn đến sự liên kết và phân phối protein huyết tương. ASO biến đổi thế hệ thứ nhất- và thứ hai{2}}phosphorothioate (PS){3}}có điện tích âm và liên kết nhiều với protein huyết tương, đặc biệt là albumin, thường vượt quá 85%. Ví dụ, Mipomersen cho thấy khả năng gắn kết với protein huyết tương khoảng 95% ở người. Ngược lại, ASO biến đổi morpholino oligome (PMO){8}}không tích điện và có khả năng liên kết với protein thấp hơn nhiều, chẳng hạn như 6%–17% đối với Eteplirsen. Kết quả là, PS{12}}ASO thường có biểu hiện tiếp xúc với mô lâu hơn và bài tiết qua nước tiểu chậm hơn, trong khi PMO được đào thải nhanh hơn.
Việc cung cấp ASO một cách có hệ thống vẫn còn nhiều thách thức, đặc biệt là bằng đường uống, vì kích thước phân tử lớn và tính ưa nước của chúng hạn chế sự hấp thu qua đường tiêu hóa và tính thấm của màng. Do đó, tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới da được sử dụng phổ biến hơn để đạt được nồng độ toàn thân đáng tin cậy. Liều IV cho phép phân phối nhanh đến các cơ quan có nhiều mạch máu như gan, thận và lá lách, trong khi phân phối đến cơ, tim và phổi có thể chậm hơn. Quản lý SC có thể cung cấp khả dụng sinh học hoàn chỉnh hoặc gần như{3}}hoàn chỉnh trong một số mô hình tiền lâm sàng, với nồng độ đỉnh bị trì hoãn do hấp thu dần dần từ vị trí tiêm.
Vì ASO không dễ dàng xuyên qua màng tế bào bằng cách khuếch tán thụ động nên chúng chủ yếu xâm nhập vào tế bào thông qua quá trình thực bào hoặc nội bào qua trung gian thụ thể. Sau khi liên kết với protein bề mặt tế bào, ASO được nội hóa thông qua các thụ thể như EGFR, GPCR và thụ thể nhặt rác. Stabilin-1 và stablein-2 góp phần vào sự hấp thu PS-ASO ở gan, trong khi thụ thể nhặt rác A1 có liên quan đến sự hấp thu PMO trong cơ. Khi ở bên trong tế bào, ASO phải thoát ra khỏi nội nhũ để tiếp cận các mục tiêu RNA trong tế bào chất hoặc nhân. Các protein buôn bán nội sinh như Rab5C, EEA1, Rab7A và lipid lysosomal có liên quan đến quá trình này, mặc dù cơ chế vận chuyển nội bào của PMO ít được hiểu rõ hơn so với PS-ASO.
Để cải thiện khả năng phân phối ASO, các nhà nghiên cứu đang phát triển các chiến lược như liên hợp với các phối tử nhắm mục tiêu, axit béo, peptide và-peptide thâm nhập tế bào. Các ASO liên hợp GalNAc-đã cải thiện việc nhắm mục tiêu vào gan thông qua sự hấp thu của tế bào gan thông qua thụ thể asialoglycoprotein, trong khi CPP có thể tăng cường sự hấp thu PMO, đặc biệt là ở mô cơ. Chính quyền địa phương cũng cung cấp dịch vụ phân phối có mục tiêu cho các địa điểm khó tiếp cận một cách có hệ thống, bao gồm tiêm nội nhãn cho các bệnh về mắt và tiêm nội nhãn cho các rối loạn hệ thần kinh trung ương, như Nusinersen đã chứng minh. Nhìn chung, sự hấp thụ và phân phối ASO bị chi phối bởi hóa học, đường dùng, khả năng tiếp cận mô và di chuyển nội bào, khiến sự hiểu biết về dược động học trở nên cần thiết để phát triển các liệu pháp ASO an toàn và hiệu quả hơn.
