Hệ thống thần kinh trung ương (CNS) điều chỉnh nhận thức, hành vi và chức năng sinh lý. Các rối loạn thần kinh như bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, trầm cảm và tâm thần phân liệt tiếp tục thúc đẩy nhu cầu về các liệu pháp điều trị thần kinh trung ương hiệu quả. Tuy nhiên, phát triển thuốc CNS vẫn là một trong những lĩnh vực thách thức nhất trong nghiên cứu dược phẩm vì cơ chế gây bệnh phức tạp và khó đưa thuốc vào não.
Rào cản sinh học đối với việc vận chuyển thuốc vào não
Thách thức lớn nhất trong việc phát triển thuốc CNS là đạt được lượng thuốc tiếp xúc đủ trong não. Hai rào cản sinh lý điều chỉnh chặt chẽ sự di chuyển của các hợp chất vào hệ thần kinh trung ương:
Hàng rào máu-não (BBB):Được hình thành bởi các tế bào nội mô não được kết nối chặt chẽ, BBB ngăn chặn hầu hết các hợp chất tuần hoàn xâm nhập vào mô não. Trong khi các phân tử nhỏ ưa mỡ thường có thể khuếch tán qua BBB, thì nhiều loại thuốc có tính ưa nước hoặc liên kết với protein cao-không thể.
Máu-Hàng rào dịch não tủy (BCSFB):Nằm trong đám rối màng đệm, BCSFB điều chỉnh sự trao đổi giữa máu và dịch não tủy (CSF), hạn chế hơn nữa sự xâm nhập của các phân tử lớn và peptide.
Do những rào cản này, việc tối ưu hóa khả năng tiếp xúc với não là mục tiêu quan trọng trong quá trình khám phá thuốc CNS.
Đánh giá mức độ tiếp xúc với não
Mức độ tiếp xúc với thuốc trong hệ thần kinh trung ương thường được đánh giá bằng cách đo nồng độ thuốc trong huyết tương, mô não và dịch não tủy. Do khó đo trực tiếp nồng độ thuốc nội bào nên các nhà nghiên cứu thường sử dụng CSF hoặc dịch kẽ não làm chỉ số thay thế.
Một số tham số chính thường được sử dụng:
Kp, não:Đo tổng lượng phân phối thuốc giữa mô não và huyết tương.
Kp, uu:Biểu thị tỷ lệ nồng độ thuốc tự do trong não và huyết tương, đưa ra đánh giá chính xác hơn về khả năng thâm nhập BBB.
Nồng độ dịch não tủy:Thường đóng vai trò như một chỉ báo gián tiếp về việc tiếp xúc với thuốc tự do trong não.
Trong số này,Kp,uuthường được coi là thông số có nhiều thông tin nhất vì nó phản ánh cả hoạt động khuếch tán và vận chuyển thụ động.
Các phương pháp phổ biến để đánh giá BBB
Sự kết hợp giữa phương pháp in vitro và in vivo thường được sử dụng trong quá trình khám phá thuốc CNS.
Nghiên cứu dược động học động vậtvẫn là phương pháp chính để xác định nồng độ thuốc trong huyết tương, mô não và dịch não tủy.
Xét nghiệm PAMPA-BBBđánh giá sự khuếch tán thụ động qua màng nhân tạo và được sử dụng rộng rãi để sàng lọc hiệu suất-cao.
Mô hình BBB dựa trên di động-, bao gồm các hệ thống MDCK-MDR1 và Caco-2, thường được sử dụng để điều tra sự di chuyển thuốc qua trung gian chất vận chuyển-, đặc biệt là dòng P-glycoprotein (P-gp).
Tưới máu não tại chỗđược coi là phương pháp tham chiếu để đo trực tiếp tính thấm BBB, mặc dù độ phức tạp kỹ thuật của nó hạn chế việc sử dụng thường xuyên.
Tầm quan trọng của P{0}}gp
P-glycoprotein (P-gp) là một trong những chất vận chuyển dòng chảy chính tại BBB. Thuốc là cơ chất của P-gp được vận chuyển tích cực ra khỏi não, làm giảm hiệu quả điều trị. Việc đánh giá sớm các tương tác P-gp có thể giúp tối ưu hóa thiết kế phức hợp và cải thiện khả năng thâm nhập CNS.
Dịch vụ DMPK công nghệ sinh học Prisys
Prisys Biotech cung cấp hỗ trợ DMPK toàn diện cho việc phát triển thuốc CNS, bao gồm nghiên cứu dược động học in vivo, đánh giá ADMET, nghiên cứu độc tính và phân tích phân bố mô tùy chỉnh. Đội ngũ giàu kinh nghiệm của chúng tôi hỗ trợ nhiều loài động vật, lộ trình quản lý, chiến lược lấy mẫu và thiết kế thử nghiệm để giúp đẩy nhanh quá trình khám phá thuốc CNS tiền lâm sàng.
