Hình ảnh-Dựa trên PK/PD ở loài linh trưởng không phải con người-

Các nghiên cứu về dược động học (PK) và dược lực học (PD) mô tả cách thức hoạt động của một liệu pháp nghiên cứu trong cơ thể và mức độ phơi nhiễm liên quan đến hoạt động sinh học. Trong quá trình phát triển tiền lâm sàng thông thường, PK được đặc trưng thông qua các phép đo nối tiếp nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc các nền tảng sinh học khác, mang lại các thông số như nồng độ tối đa, mức phơi nhiễm theo thời gian, độ thanh thải và thời gian bán thải.

Tuy nhiên, phơi nhiễm toàn thân không cho chúng ta biết thuốc đến đâu trong cơ thể, thuốc tồn tại trong mô đích bao lâu hoặc liệu có đạt đủ mức phơi nhiễm tại vị trí tác dụng dược lý hay không.

Khoảng cách quan trọng đối với các liệu pháp nhằm vào các mô phức tạp về mặt giải phẫu hoặc sinh học, bao gồm hệ thống thần kinh trung ương (CNS), khối u, cơ quan bạch huyết và các mô bị viêm. Một hợp chất có thể thể hiện mức độ tiếp xúc vừa đủ với huyết tương trong khi khả năng thâm nhập kém vào mô mục tiêu; nồng độ toàn thân khiêm tốn cũng có thể cùng tồn tại với việc duy trì mô bền vững hoặc gắn kết mục tiêu.

Các phương pháp tiếp cận PK/PD dựa trên{0}}hình ảnh, đặc biệt làchụp ảnh phân tử với PET, hãy đưa ra một cách khác để giải quyết những câu hỏi này. Với các thiết bị đánh dấu được dán nhãn phóng xạ hoặc các loại thuốc được dán nhãn phóng xạ được thiết kế phù hợp, các nhà nghiên cứu có thể theo dõi sự phân bố không gian và hành vi thời gian của một hợp chất in vivo. Kết hợp với mô hình động học, hình ảnh cụ thể của mục tiêu-cũng có thể làm sáng tỏ mức độ tiếp xúc với mô, liên kết với thụ thể và phản ứng dược lực học.

Ở các loài linh trưởng không phải con người (NHP), các phương pháp tiếp cận dựa trên hình ảnh-đặc biệt hữu ích vì một nghiên cứu duy nhất có thể tích hợp PK hệ thống, phân bố mô, dấu ấn sinh học hình ảnh và các điểm cuối chức năng trong một mô hình động vật-lớn có liên quan đến sinh lý.

PK huyết tương truyền thống trả lời một câu hỏi cụ thể: nồng độ thuốc trong hệ tuần hoàn thay đổi như thế nào theo thời gian?

Các thông số điển hình bao gồm Cmax, Tmax, AUC, độ thanh thải và thời gian bán thải cuối cùng. Những phép đo này vẫn cần thiết cho việc xác định đặc tính liều lượng và phân tích phản ứng-phơi nhiễm.

Hạn chế là nồng độ trong huyết tương là thước đo gián tiếp mức độ phơi nhiễm ở hầu hết các vị trí mô.

Ví dụ: liệu pháp điều trị theo hướng CNS-có thể tạo ra nồng độ huyết tương có thể đo được trong khi vượt qua hàng rào máu-não kém. Một kháng thể hoặc chất sinh học khác có thể cho thấy sự phơi nhiễm toàn thân kéo dài trong khi phân bố không đồng đều giữa các cơ quan và mô đích.

Điều này chỉ ra sự khác biệt thực sự giữaphơi nhiễm toàn thânVàtrang web-của-hành động.

PK dựa trên hình ảnh- giải quyết một phần chiều không gian này bằng cách tạo ra các phép đo nối tiếp về sự phân bố chất đánh dấu phóng xạ trong các vùng được xác định về mặt giải phẫu. Ví dụ: PET có thể định lượng hoạt độ phóng xạ trong một khu vực quan tâm theo thời gian và tùy thuộc vào chất đánh dấu và thiết kế thử nghiệm, có thể tách sự hấp thụ liên quan đến mục tiêu cụ thể- khỏi sự phân bố không đặc hiệu.

Thông tin thu được không chỉ đơn giản là một phép đo PK huyết tương khác. Đó là kích thước ở cấp độ mô-có thể được đọc cùng với các phân tích mô và huyết tương thông thường.

Một cách hữu ích để suy nghĩ về điều này là:

PK huyết tương → phơi nhiễm toàn thân

Hình ảnh PK → phân bố không gian và động học mô

Hình ảnh được nhắm mục tiêu → mục tiêu-liên kết hoặc tương tác được liên kết

Hình ảnh PD → phản ứng sinh học hoặc thay đổi chức năng

Các phép đo này bổ sung cho nhau chứ không thể thay thế cho nhau.

PK dựa trên hình ảnh-đề cập đến việc sử dụng hình ảnh in vivo để mô tả hành vi không gian và thời gian của hợp chất được gắn nhãn, chất đánh dấu hoặc đầu dò có liên quan đến sinh học.

PET rất phù hợp với ứng dụng này vì chất đánh dấu phóng xạ có thể được phát hiện ở nồng độ rất thấp và được đo nhiều lần theo thời gian. Tùy thuộc vào thiết kế nghiên cứu, dữ liệu PET có thể mang lạisự phân bố sinh học toàn bộ cơ thể, sự hấp thu-đặc hiệu của mô, đường cong thời gian-hoạt động và các thông số động học.

Vật liệu nền tảng hình ảnh phân tử trong dược động học, phân phối sinh học, tương tác mục tiêu và dược lực học của nhóm nghiên cứu tịnh tiến như các ứng dụng liên kết của hình ảnh tiền lâm sàng. Họ cũng nhấn mạnh tính chất động, định lượng của hình ảnh PET và tính liên tục của nó vớihình ảnh lâm sàngcách tiếp cận.

Quy trình PK hình ảnh điển hình có thể bao gồm:

• Dán nhãn phóng xạ hoặc phát triển chất đánh dấu
• Quản lý hợp chất được dán nhãn
• Thu thập PET động hoặc nối tiếp
• Định vị giải phẫu bằng PET/CT hoặc PET/MRI
• Định nghĩa vùng mô và cơ quan quan tâm
• Tạo đường cong hoạt động-thời gian
• Mô hình động học và phân tích định lượng
• Tích hợp với PK huyết tương và khi thích hợp, đo mô ex vivo

Sự lựa chọn giữa hình ảnh tĩnh và động phụ thuộc vào câu hỏi khoa học. Quét tĩnh có thể mô tả đặc điểm phân bố mô tại các thời điểm đã chọn, trong khi hình ảnh động có thể hiển thị tốc độ hấp thu, lưu giữ và thanh thải của mô.

Đối với các ứng dụng định lượng, có thể cần có thông tin bổ sung như chức năng đầu vào của động mạch hoặc tĩnh mạch, phân tích chất chuyển hóa, độ ổn định của chất đánh dấu và mô hình đồ thị hoặc ngăn thích hợp.

PK huyết tương và PK hình ảnh được hiểu rõ nhất là hai phép đo khác nhau, chồng chéo.

Sự khác biệt này rất quan trọng khi diễn giải dữ liệu hình ảnh.

Tín hiệu PET không được tự động đọc dưới dạng nồng độ của thuốc gốc còn nguyên vẹn trong mô. Sự chuyển hóa được gắn nhãn phóng xạ, liên kết không đặc hiệu, hoạt động của nhóm máu, độ ổn định của chất đánh dấu và hiệu ứng thể tích một phần- đều có thể ảnh hưởng đến tín hiệu đo được, vì vậy việc xác thực thích hợp là điều cần thiết.

Trong các nghiên cứu-được thiết kế tốt, dữ liệu hình ảnh được tích hợp với PK huyết tương, phân tích chất chuyển hóa phóng xạ, đo mô ex vivo và xét nghiệm dược lý thay vì được diễn giải một cách riêng biệt.

Hình ảnh cũng có thể góp phần đánh giá dược lực học.

Các phép đo PD truyền thống bao gồm dấu ấn sinh học tuần hoàn, cytokine, hoạt động của enzyme, xét nghiệm chiếm chỗ thụ thể, mô bệnh học và điểm cuối hành vi chức năng. Chúng cung cấp bằng chứng về hoạt động sinh học nhưng không phải lúc nào cũng cho thấy phản ứng xảy ra ở đâu.

Dược lực học hình ảnh hay PD dựa trên hình ảnh-sử dụng các dấu ấn sinh học hình ảnh phân tử hoặc sinh lý để mô tả những thay đổi liên quan đến tác dụng của thuốc trong cơ thể.

Tùy thuộc vào cơ chế điều trị, PD hình ảnh có thể bao gồm:

• sự chiếm giữ của thụ thể hoặc sự tham gia của mục tiêu;
• những thay đổi trong hoạt động của con đường phân tử;
• thay đổi tưới máu mô hoặc chuyển hóa;
• thay đổi hoạt động viêm;
• những thay đổi về cấu trúc hoặc chức năng liên quan đến bệnh tật;
• thay đổi theo chiều dọc trong tổn thương hoặc đặc điểm cơ quan.

Điều này tạo ra một trình tự tịnh tiến liên kết sự tiếp xúc với tác dụng dược lý:

Liều lượng → Tiếp xúc với huyết tương → Phân bố mô → Tương tác mục tiêu → Phản ứng sinh học

Việc quan sát một số giai đoạn của trình tự này ở cùng một con vật đặc biệt hữu ích trong các nghiên cứu NHP.

PET hữu ích nhất khi phân tử nghiên cứu hoặc phối tử liên quan đến dược lý có thể được dán nhãn phóng xạ mà không làm thay đổi đáng kể đặc tính sinh học của nó.

Các hạt nhân phóng xạ phổ biến bao gồm¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴Cu và⁸⁹Zr, với việc lựa chọn đồng vị tùy thuộc vào kích thước phân tử, thời gian bán hủy sinh học{0}}, cửa sổ hình ảnh và ghi nhãn hóa học. Các tài liệu tham chiếu hình ảnh phân tử mô tả việc sử dụng các hạt nhân phóng xạ PET khác nhau cho các phân tử nhỏ, peptide, protein, kháng thể và tế bào.

Đối với các thiết bị theo dõi phân tử nhỏ-có thời gian tồn tại ngắn-, PET động có thể được thực hiện trong vài phút đến vài giờ. Đối với các chất sinh học lớn hơn như kháng thể, các hạt nhân phóng xạ tồn tại- lâu hơn chẳng hạn như⁸⁹Zr có thể hỗ trợ chụp ảnh trong vài ngày.

Tính linh hoạt này rất quan trọng đối với sự phát triển thuốc NHP vì các phương thức điều trị khác nhau có đặc điểm phân phối và thanh thải khác nhau đáng kể.

Mục tiêu-PET cụ thể cung cấp thông tin ngoài khả năng phân phối sinh học thụ động. Nếu chất đánh dấu liên kết có chọn lọc với thụ thể, chất vận chuyển, enzyme hoặc mục tiêu phân tử khác thì sự hấp thu của mô có thể liên quan đến sự phong phú hoặc liên kết của mục tiêu.

Phương pháp tiếp cận động học định lượng có thể cải thiện hơn nữa việc giải thích.

Một ví dụ NHP tiêu biểu là nghiên cứu định lượng PET về nhóm CD4 ở khỉ rhesus. Các nhà điều tra đã sử dụng^89Zr-đã gắn nhãn các đầu dò kháng-CD4 và thực hiện chụp ảnh tĩnh ở 18 con vật, trong khi một nhóm nhỏ được tiến hành PET động với lấy mẫu động mạch, đánh giá chất chuyển hóa và lập mô hình động học. Nghiên cứu đã chứng minh sự hấp thu đặc hiệu ở các hạch bạch huyết và lá lách, đồng thời sử dụng phân tích động học định lượng để ước tính khả năng liên kết với thụ thể CD4.

Ví dụ này minh họa một nguyên tắc chính: hình ảnh có thể vượt ra ngoài phân bố sinh học bằng hình ảnh để đánh giá định lượng các tương tác sinh học cụ thể của mô.

MRI và PET cung cấp các loại thông tin khác nhau.

PET được sử dụng để thu thập thông tin về phân tử và chức năng, trong khi MRI cung cấp đặc tính mô và giải phẫu có độ phân giải cao. Kết hợp hai phương thức có thể cải thiện việc giải thích không gian của các phát hiện hình ảnh phân tử.

Trong nghiên cứu NHP, MRI có thể hỗ trợ:

• định vị giải phẫu của các phát hiện PET;
• đo thể tích và kết cấu;
• đặc tính mô;
• đo lường tưới máu và khuếch tán;
• đánh giá theo chiều dọc của sự tiến triển của bệnh;
• phân phối có hướng dẫn bằng hình ảnh-và xác nhận phân phối tại địa phương.

Nền tảng hình ảnh lâm sàng của Prisys bao gồm MRI, CT, PET-CT và DSA, cùng với các ứng dụng MRI bao gồm tưới máu não, hình ảnh liên quan đến-khuếch tán và các phương pháp xử lý hậu kỳ nâng cao khác.

Đối với các nghiên cứu phân phối thuốc trên hệ thần kinh trung ương, MRI đóng vai trò khác với PK hình ảnh thông thường. Ví dụ: trong quy trình phân phối có hướng dẫn của MRI, chất tương phản có thể đóng vai trò là điểm đánh dấu thay thế để trực quan hóa sự phân bố của công thức điều trị được truyền vào. Điều này cho thấy phạm vi bao phủ không gian của dịch truyền thay vì đo trực tiếp nồng độ của chính phân tử điều trị.

Sự khác biệt này rất quan trọng khi thiết kế và diễn giải các nghiên cứu dựa trên hình ảnh-.

Các loài linh trưởng không phải con người-là một mô hình trung gian hữu ích cho dược lý tịnh tiến dựa trên hình ảnh-vì chúng cho phép đánh giá PK hệ thống, hình ảnh phân tử, hình ảnh giải phẫu và các điểm cuối chức năng trong một hệ thống-động vật lớn.

Điều này quan trọng nhất đối với các liệu pháp CNS, sinh học và các phương thức khác trong đó quy mô giải phẫu, tổ chức mạch máu, khả năng tiếp cận mô và phân bố mục tiêu phân tử có thể ảnh hưởng đến diễn giải lâm sàng.

Sự kết hợp giữa mô hình NHP với hình ảnh cũng hỗ trợ đánh giá theo chiều dọc. Thay vì chỉ dựa vào việc thu thập mô cuối cùng, các nhà nghiên cứu có thể thu được dữ liệu hình ảnh nối tiếp từ cùng một động vật ở các giai đoạn tiếp xúc với thuốc hoặc tiến triển bệnh được xác định trước.

Thiết kế theo chiều dọc này có thể giảm bớt sự phụ thuộc vào các so sánh-mặt cắt ngang và cung cấp cái nhìn trực tiếp hơn về những thay đổi theo thời gian.

Tuy nhiên, hình ảnh NHP không nên được coi là sự thay thế cho phân tích mô hoặc PK thông thường. Các thiết kế nghiên cứu giàu thông tin nhất tích hợp hình ảnh với PK huyết tương, lấy mẫu mô khi thích hợp, phân tích dấu ấn sinh học và kết quả dược lý.

PK/PD dựa trên hình ảnh-có thể góp phần vào một số giai đoạn phát triển thuốc tịnh tiến.

Trong quá trình tối ưu hóa dây dẫn, hình ảnh có thể giúp so sánh các phân tử ứng cử viên theo sự phân bố mô hoặc vị trí mục tiêu.

Trong các nghiên cứu khái niệm-bằng chứng tiền lâm sàng-, hình ảnh phân tử có thể cho thấy rằng mục tiêu sinh học hiện có, có thể truy cập và được điều chỉnh bằng phương pháp điều trị.

Đối với các chương trình CNS, hình ảnh có thể giúp đánh giá xem liệu việc quản lý toàn thân có mang lại mức độ phơi nhiễm có thể đo lường được ở các vùng não liên quan hay không. Đối với các sản phẩm sinh học có mục tiêu, PET-miễn dịch có thể giúp mô tả đặc điểm phân bố của mô và sự hấp thu liên quan đến-mục tiêu.

Đối với các chương trình trị liệu bằng tế bào và gen, hình ảnh có thể hỗ trợ các nghiên cứu theo dõi hoặc phân phối khi có sẵn chiến lược ghi nhãn thích hợp.

Khung hình ảnh phân tử đặt sự phân bố sinh học, dược động học, sự tham gia của mục tiêu, dược lực học, hiệu quả và độ an toàn trong quy trình chụp ảnh tiền lâm sàng, với các ứng dụng tương ứng mở rộng sang phát triển lâm sàng như lựa chọn liều lượng, bằng chứng về cơ chế, lựa chọn bệnh nhân và theo dõi phản ứng.

Giá trị của hình ảnh không phải là nó thay thế các phép đo PK/PD hiện tại mà là nó kết nối các phép đo khó có liên quan về mặt không gian.

Cần xem xét một số yếu tố phương pháp luận trước khi diễn giải dữ liệu-phơi nhiễm hoặc PD có nguồn gốc từ hình ảnh.

Đầu tiên, hợp chất được đánh dấu phóng xạ phải có đặc tính dược lý tương tự như hợp chất gốc không được đánh dấu. Việc dán nhãn phóng xạ không được làm thay đổi đáng kể ái lực, độ ổn định phân tử hoặc sự phân bố.

Thứ hai, sự trao đổi chất đánh dấu nên được đặc trưng. Tín hiệu PET có thể phản ánh hợp chất gốc, chất chuyển hóa được đánh dấu phóng xạ, khả năng lưu giữ không đặc hiệu hoặc sự kết hợp của các thành phần này.

Thứ ba, phân tích định lượng phải phù hợp với câu hỏi sinh học. SUV có thể đưa ra thước đo bán định lượng thực tế, nhưng có thể cần phải có mô hình động học chặt chẽ hơn khi mục tiêu là ước tính khả năng liên kết với thụ thể hoặc phân biệt sự hấp thu cụ thể với sự hấp thu không đặc hiệu.

Thứ tư, hình ảnh lý tưởng nên được giải thích cùng với dữ liệu dược lý và dược động học thông thường. Nồng độ trong huyết tương, độ ổn định của chất đánh dấu phóng xạ, phân tích mô ex vivo, xét nghiệm thụ thể và dấu ấn sinh học chức năng có thể mang lại sự xác nhận cần thiết.

Cuối cùng, sự đồng đăng ký về mặt giải phẫu đặc biệt quan trọng trong các cấu trúc nhỏ hoặc không đồng nhất. Các phát hiện trên PET mà không xác định được vị trí giải phẫu chính xác có thể khó diễn giải, đặc biệt là trong các nghiên cứu về hệ thần kinh trung ương.

Tại Prisys, hình ảnh phân tử được tích hợp vào nghiên cứu tịnh tiến NHP rộng hơn thay vì được coi là điểm cuối hình ảnh biệt lập. Trung tâm Nghiên cứu Chuyển tiếp kết hợp các mô hình bệnh NHP với các phương thức hình ảnh tương đương-lâm sàng, đánh giá PK/PD, phân tích dấu ấn sinh học, bệnh lý và các điểm cuối dược lý khác.

Cơ sở hạ tầng hình ảnh bao gồm PET{0}}CT cùng với MRI, CT và DSA, cho phép đánh giá các kết quả phân tử, giải phẫu và sinh lý trong cùng một khuôn khổ nghiên cứu tịnh tiến.

Tùy thuộc vào mục tiêu nghiên cứu, một thiết kế tích hợp có thể kết hợp:

Phân phối sinh học PK + PET trong huyết tương + hình ảnh cụ thể-mục tiêu + Đánh giá giải phẫu MRI/CT + dấu ấn sinh học dược lực học

Sự tích hợp này quan trọng nhất khi câu hỏi phát triển trọng tâm không chỉ đơn giản là liệu thuốc có đi vào tuần hoàn hay không mà còn là liệu nó có đến được mô dự định hay không, có tương tác với mục tiêu sinh học liên quan và tạo ra phản ứng dược lý có thể đo lường được hay không.

Việc sử dụng ngày càng tăng củahình ảnh phân tử trong nghiên cứu NHPtheo dõi sự thay đổi theo hướng dược lý học theo chiều dọc, được giải quyết theo không gian.

PK thông thường vẫn cần thiết để xác định phơi nhiễm toàn thân. Hình ảnh bổ sung thêm chiều thứ hai, hiển thị vị trí của tín hiệu liên quan đến chất đánh dấu hoặc thuốc-và cách tín hiệu đó thay đổi theo thời gian. Hình ảnh phân tử cụ thể của mục tiêu-có thể kết nối sự phân bố của mô với khả năng sẵn có của thụ thể hoặc mức độ tương tác của mục tiêu, trong khi hình ảnh chức năng cung cấp thêm bằng chứng về tác dụng dược lực học.

Hướng đi không phải là hình ảnh thay thế PK/PD truyền thống mà là một khuôn khổ tích hợp hơn trong đó sự tiếp xúc toàn thân, sự phân bố mô, sự gắn kết mục tiêu phân tử và phản ứng chức năng được đọc cùng nhau.

Đối với việc phát triển thuốc chuyển tiếp, cách tiếp cận này quan trọng nhất đối với các liệu pháp trong đó mối quan hệ giữa mức độ tiếp xúc trong huyết tương và mức độ tiếp xúc-của{{1} tác dụng khó được thiết lập chỉ bằng việc lấy mẫu thông thường.

PK/PD dựa trên hình ảnh-cung cấp kích thước không gian và chiều dọc bổ sung cho các phép đo dược động học và dược lực học thông thường.

PET có thể mô tả đặc điểm-sự phân bố sinh học và động học mô toàn cơ thể, trong khi các chất đánh dấu-mục tiêu cụ thể có thể làm sáng tỏ sự liên kết phân tử hoặc sự tham gia của mục tiêu. MRI và các phương thức hình ảnh giải phẫu khác cung cấp bối cảnh cấu trúc cần thiết để giải thích các tín hiệu phân tử này.

Trong các nghiên cứu NHP, việc tích hợp hình ảnh với PK huyết tương, dấu ấn sinh học, phân tích mô và điểm cuối chức năng mang lại đặc tính đầy đủ hơn về mối quan hệ phơi nhiễm-mục tiêu-phản ứng.

Nguyên tắc trọng tâm không phải là hình ảnh sẽ thay thế-PK máu. Hơn là,PK huyết tương mô tả phơi nhiễm toàn thân, trong khi hình ảnh có thể giúp xác định mức độ phơi nhiễm đó chuyển thành sự phân bố mô và-dược học cụ thể tại vị trí. Sự khác biệt này ngày càng phù hợp với các liệu pháp CNS, sinh học, trị liệu nhắm mục tiêu và các phương thức khác trong đó việc tiếp xúc với mô không thể được suy luận một cách đáng tin cậy chỉ từ nồng độ lưu hành.

Liên hệ với Prisys Biotech

Đề nghị đọc

Hình ảnh phân tử trong mô hình NHP để phát triển thuốc chuyển tiếp - Tin tức - Prisys

Sự tham gia của mục tiêu PET định lượng vào NHP đối với thuốc CNS

Hình ảnh phân bố sinh học PET ở động vật linh trưởng không phải con người

Dấu ấn sinh học hình ảnh phân tử: Thúc đẩy nghiên cứu tịnh tiến và phát triển thuốc

Tại sao hình ảnh phân tử NHP lại quan trọng đối với các nghiên cứu PET tịnh tiến

Hình ảnh phân tử là gì và tại sao nó quan trọng trong phát triển thuốc?

Nghiên cứu phân phối sinh học hạt nhân phóng xạ NHP: Hình ảnh phân tử để phát triển thuốc tịnh tiến