Messenger RNA (mRNA) là một phân tử chuỗi đơn mang thông tin di truyền từ axit deoxyribonucleic (DNA) đến ribosome. Ribosome sau đó giải mã thông tin di truyền và tổng hợp protein. Các liệu pháp dựa trên mRNA-mà chúng ta sắp thảo luận là các loại thuốc sử dụng mRNA để điều trị hoặc ngăn ngừa bệnh tật (liệu pháp dựa trên mRNA-).
Trong những năm gần đây,phiên mã in vitro (IVT) Công nghệ mRNA đã thu hút được sự quan tâm, chú ý của các nhà khoa học đến từ các cơ quan nghiên cứu và các công ty dược phẩm sinh học. Các công ty dược phẩm sinh học sử dụng nền tảng công nghệ dựa trên mRNA-để phát triển thuốc với các phương pháp phân phối nhắm mục tiêu, giúp thuốc chính xác hơn và được cá nhân hóa hơn. Và với sự trợ giúp của kỹ thuật di truyền, các nhà nghiên cứu có thể sử dụng mRNA tổng hợp để biểu hiện các protein cụ thể. Vì mRNA tổng hợp có cấu trúc tương tự như mRNA tự nhiên, nó cho phép bệnh nhân sản xuất các protein trị liệu trong cơ thể của họ và giảm thiểu các rắc rối khác nhau do quá trình sản xuất protein tái tổ hợp phức tạp gây ra. Sự đa dạng của các liệu pháp dựa trên mRNA-cho phép các nhà phát triển thuốc sử dụng mRNA tổng hợp làm công cụ điều trị bệnh và đã đạt được tiến bộ trong nghiên cứu liệu pháp miễn dịch ung thư, liệu pháp tế bào gốc và kiểm soát bệnh truyền nhiễm, đặc biệt là trong đại dịch COVID-19, công nghệ mRNA có những lợi thế rõ ràng trong việc phát triển vắc xin.
Vào những năm 1960, sinh học phân tử đã có những tiến bộ vượt bậc. Việc phát hiện ra RNA thông tin (1961), phát hiện liên tiếp về RNA-sao chép liên quan (1962) và phiên mã ngược (1970), cũng như việc phát hiện và ứng dụng quá trình ghép nối RNA và ribozyme xúc tác (1977, 1982) đã trực tiếp hoặc gián tiếp thúc đẩy sự phát triển các loại thuốc mới dựa trên mRNA. Sau hơn 30 năm tiến bộ khoa học, các loại thuốc dựa trên RNA{11}}đã được thử nghiệm lần đầu tiên trên động vật. Nghiên cứu đầu tiên sử dụng các phân tử mRNA cho mục đích điều trị được công bố bởi Wolff et al. vào năm 1990, được công nhận là ứng dụng sớm nhất. Trong nghiên cứu này, IVT mRNA được tiêm trực tiếp vào cơ xương chuột và biểu hiện protein được mã hóa. Bài báo chỉ ra rằng vì RNA và các mô có thể được thu thập nhiều lần nên liệu pháp dựa trên RNA có thể chuyển loại chuyển gen có thể đảo ngược đã xác định vào tế bào của bệnh nhân để ngăn ngừa hoặc điều trị các bệnh cụ thể. Sau đó, một loạt thí nghiệm quan trọng đã tiết lộ tiềm năng của liệu pháp dựa trên RNA-, bao gồm tiêm mRNA cúm để tạo ra phản ứng miễn dịch ở chuột (1993), tiêm vắc xin mRNA để nghiên cứu chống-ung thư ở chuột (1995), sử dụng RNA biến đổi để ức chế virus viêm gan C ở chuột (2002) và các nghiên cứu mang tính đột phá khác. Những phương pháp và kết quả nghiên cứu này đã cải thiện sự phát triển của liệu pháp dựa trên mRNA{25}}trong các lĩnh vực khác nhau.
Sự cải tiến của công nghệ mang hạt nano lipid (LNP) cũng thúc đẩy đáng kể sự phát triển của liệu pháp dựa trên mRNA. LNP là một hãng vận chuyển thuốc mới nổi, cũng đã mở rộng ứng dụng của mình sang các lĩnh vực đổi mới và phát triển khác, chẳng hạn như hình ảnh y tế. Nền tảng phân phối thuốc nano sớm nhất từ ý tưởng đến ứng dụng lâm sàng là liposome. Bởi vì liposome có thể vận chuyển các phân tử kỵ nước hoặc ưa nước, bao gồm các phân tử nhỏ, protein và axit nucleic, nên chúng đã trở thành nền tảng vận chuyển được sử dụng rộng rãi. Trong quá trình phát triển thuốc chống{5}}khối u, liposome làm giảm tác dụng phụ của việc vận chuyển thuốc và cải thiện khả năng dung nạp của bệnh nhân, nhưng chúng không cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót của bệnh nhân. Đầu những năm 1990, với sự phát triển của khoa học và công nghệ nano, LNP dần bắt đầu được sử dụng. Nói chung, các hạt nano lipid và liposome có thiết kế tương tự nhau. Chúng vừa là hệ thống nano lipid vừa là chất vận chuyển thuốc. Chúng có thể bảo vệ thuốc khỏi bị hệ thống miễn dịch của con người phá hủy, mô phỏng màng sinh học và cho phép thuốc có nhiều thời gian hơn để đạt được mục tiêu định trước. Thứ hai, chúng có khả năng giúp hòa tan các phân tử có tính ưa mỡ cao hoặc điều chỉnh các đặc tính dược lý của thuốc, từ đó giảm thiểu tác dụng phụ{12}}gây ra bởi thuốc và cải thiện độ an toàn của thuốc. LNP và liposome hơi khác nhau về thành phần và chức năng, và ứng dụng của chúng đa dạng hơn.
Trong 20 năm qua, việc phát triển công nghệ dựa trên-mRNA để điều trị ung thư đã dần thu hút được sự chú ý và phát triển hoàn thiện. Sau khi liên tục tối ưu hóa, công nghệ mRNA đã đạt được tiến bộ vượt bậc trong điều trị ung thư, các bệnh hiếm gặp, bệnh di truyền và bệnh truyền nhiễm. Vào tháng 8 năm 2018, thuốc dựa trên siRNA-đầu tiên Patisiran đã được FDA phê duyệt để điều trị bệnh đa dây thần kinh do bệnh amyloidosis transthyretin di truyền (hATTR). Đây là sự phê duyệt quan trọng đối với liệu pháp dựa trên RNA-. siRNA là một-ARN chuỗi kép ngắn có thể được tách thành các chuỗi đơn và liên kết với mRNA mục tiêu được xác định trước của nó, khiến mRNA mục tiêu được xác định trước bị phá vỡ và suy giảm, do đó, nó còn được gọi là liệu pháp can thiệp RNA (RNAi).
Patisiran là một siRNA được tạo thành LNP liên kết với thụ thể apolipoprotein E (APOE) và được tế bào gan hấp thụ. Nó tiếp tục cắt giảm và làm suy giảm mRNA kiểm soát protein transthyretin bằng cách can thiệp RNA, do đó làm giảm việc sản xuất protein transthyretin trong tuần hoàn và sự lắng đọng của nó trong các mô và cơ quan. Ở những bệnh nhân mắc bệnh amyloidosis ATTR, protein transthyretin không được gấp nếp sẽ tích tụ trong các mô khác nhau trong cơ thể, chẳng hạn như dây thần kinh ngoại biên và tim, gây tổn thương cơ quan và mô, dẫn đến bệnh thần kinh và bệnh cơ tim. Cho đến nay, ngoài Patisiran, ba loại thuốc RNAi khác đã được phê duyệt sử dụng ở Hoa Kỳ để điều trị một số bệnh hiếm gặp, chẳng hạn như rối loạn chuyển hóa porphyrin gan cấp tính (AHP), tăng oxy máu nguyên phát loại 1 (PH1) và tăng cholesterol máu gia đình (HeFH) hoặc bệnh tim mạch xơ vữa động mạch lâm sàng (ASCVD).
Trong vài năm qua, liệu pháp dựa trên mRNA-đã đạt được những kết quả tuyệt vời trong lĩnh vực bệnh truyền nhiễm, bao gồm cả việc sử dụng mRNA biến đổi- nucleoside cho liệu pháp miễn dịch chống lại vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV), vi rút cytomegalo (CMV), vi rút u nhú ở người (HPV) và các bệnh nhiễm trùng khác.
Trong giai đoạn này, phương pháp trị liệu dựa trên-mRNA trong ống nghiệm cũng dần hoàn thiện. Hiện nay có hai phương pháp phổ biến và ổn định. Một là chuyển mRNA trong ống nghiệm vào tế bào của bệnh nhân, sau đó truyền lại các tế bào này cho bệnh nhân. Phương pháp này được sử dụng rộng rãi trong kỹ thuật gen, lập trình lại gen hoặc liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào-để nghiên cứu ung thư. Một phương pháp khác là cung cấp trực tiếp mRNA được phiên mã trong ống nghiệm để nghiên cứu về điều trị khối u và bệnh truyền nhiễm, khả năng chống dị ứng và các liệu pháp thay thế protein khác. Ngoài những thành tựu nêu trên trong điều trị các bệnh hiếm gặp, vắc xin mRNA còn cho thấy ưu điểm về hiệu quả và an toàn cao trong việc giảm lây nhiễm và ngăn ngừa mức độ nghiêm trọng của bệnh. So với vắc xin truyền thống, vắc xin mRNA tổng hợp có hiệu quả cao hơn, không có nguy cơ tích hợp vào DNA người, đồng thời có ưu điểm là chu kỳ phát triển ngắn, quy trình sản xuất đơn giản và chi phí sản xuất thấp, khiến vắc xin mRNA hấp dẫn hơn trong việc kích thích đáp ứng miễn dịch, giảm tỷ lệ hoặc mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng.
