Nghiên cứu phân phối sinh học hạt nhân phóng xạ NHP: Hình ảnh phân tử để phát triển thuốc tịnh tiến

Khi ngành công nghiệp dược phẩm sinh học mở rộng ra ngoài các phân tử nhỏ thông thường thành kháng thể đơn dòng, liên hợp thuốc kháng thể (ADC), dược phẩm phóng xạ, liệu pháp tế bào, liệu pháp gen và thuốc dựa trên RNA-, việc hiểu được nơi điều trị di chuyển sau khi dùng đã trở thành thách thức trọng tâm trong việc phát triển thuốc.

Trong những năm gần đây, các cơ quan quản lý và nhà phát triển thuốc đã ngày càng chú trọng đến phân phối sinh học và dữ liệu tương tác mục tiêu trong quá trình phát triển tiền lâm sàng. Xu hướng này đặc biệt rõ ràng trong các phương thức trị liệu tiên tiến như liệu pháp CAR-T, liệu pháp gen dựa trên vectơ vi rút-, sinh học nhắm mục tiêu CNS- và liệu pháp phối tử phóng xạ nhắm mục tiêu, trong đó hiệu quả và độ an toàn có liên quan chặt chẽ với sự phân bố cụ thể của mô-.

Các phương pháp tiếp cận dược động học truyền thống có thể định lượng nồng độ thuốc lưu hành nhưng chúng thường cung cấp thông tin hạn chế về-sự tích lũy mô theo thời gian thực, tỷ lệ sử dụng mục tiêu và mức độ tiếp xúc ngoài-mục tiêu. Kết quả là, hình ảnh phân tử dựa trên hạt nhân phóng xạ-đã nổi lên như một công cụ chuyển đổi mạnh mẽ có khả năng hình dung hành vi của thuốc trên khắp cơ thể ở các đối tượng sống.

Khi kết hợp vớimô hình linh trưởng không phải con người (NHP), hình ảnh phân tử cung cấp một nền tảng có tính dự đoán cao để đánh giá sự phân bố sinh học, dược động học (PK), dược lực học (PD) và sự tham gia của mục tiêu trước khi bắt đầu thử nghiệm lâm sàng.

Các nghiên cứu về sự phân bố sinh học của hạt nhân phóng xạ dựa vào việc dán nhãn một tác nhân trị liệu bằng đồng vị phóng xạ có thể được phát hiện bằng hệ thống chụp ảnh PET hoặc SPECT.

Sau khi sử dụng, hợp chất được đánh dấu phóng xạ có thể được theo dõi không-xâm lấn trên nhiều cơ quan và mô theo thời gian, cho phép các nhà nghiên cứu tạo ra các bản đồ phân bố sinh học ba chiều-định lượng.

Không giống như các phương pháp lấy mẫu mô thông thường, hình ảnh phân tử cung cấp thông tin theo chiều dọc từ cùng một đối tượng, cho phép các nhà điều tra đánh giá:

• Động học tích lũy và thanh thải mô

• Tiếp xúc cụ thể với cơ quan-

• Máu-xâm nhập hàng rào não

• Buôn bán di động và dẫn đường

• Sự chiếm chỗ của người tiếp nhận và sự tham gia của mục tiêu

• Tắt{0}}mẫu phân phối mục tiêu

Do hình ảnh PET và SPECT hoạt động ở mức độ nhạy từ picomolar đến femtomol nên chúng đặc biệt có giá trị để nghiên cứu sinh học và các liệu pháp nhắm mục tiêu có thể tích lũy ở các vùng giải phẫu tương đối nhỏ.

Trong lịch sử, các nghiên cứu về sự phân bố sinh học chủ yếu dựa vào loài gặm nhấm bằng cách sử dụng phương pháp đồng nhất mô, đếm hoạt độ phóng xạ hoặc phân tích LC{0}}MS. Mặc dù các phương pháp này vẫn hữu ích cho việc khám phá sớm nhưng một số hạn chế trở nên rõ ràng khi dịch dữ liệu sang con người.

Dữ liệu mặt cắt-thay vì dữ liệu theo chiều dọc

Các phương pháp tiếp cận truyền thống yêu cầu hy sinh các nhóm động vật riêng biệt tại mỗi thời điểm, tạo ra sự biến đổi giữa các loài động vật và ngăn cản việc giám sát liên tục trong cùng một đối tượng.

Độ phân giải giải phẫu hạn chế

Kích thước nhỏ của các cơ quan của loài gặm nhấm khiến việc đánh giá chính xác sự phân bố thuốc theo khu vực trở nên khó khăn, đặc biệt là ở não, hệ tim mạch và các mô bạch huyết.

Sự khác biệt về loài trong sinh học mục tiêu

Nhiều chất sinh học cụ thể của con người tương tác kém với các thiết bị chỉnh hình của loài gặm nhấm. Thử thách này đặc biệt phù hợp với:

• Kháng thể đơn dòng

• Kháng thể đặc hiệu kép

• Liệu pháp tế bào

• Liệu pháp gen

• Mục tiêu thụ thể cụ thể của con người-

Kết quả là dữ liệu phân bố sinh học của loài gặm nhấm có thể không dự đoán chính xác hành vi lâm sàng.

Các loài linh trưởng không phải con người-là cầu nối độc đáo giữa nghiên cứu tiền lâm sàng và nghiên cứu lâm sàng ở người. Do sự tương đồng gần gũi về mặt di truyền, giải phẫu và sinh lý với con người, NHP cho phép đánh giá phân phối sinh học phù hợp hơn về mặt lâm sàng, đặc biệt đối với các phương pháp trị liệu tiên tiến.

Những ưu điểm chính bao gồm:

Khả năng tương thích với các hệ thống hình ảnh lâm sàng

Khỉ Cynomolgus có thể được quét bằng cách sử dụng cùng hệ thống-PET-CT, PET-MRI, SPECT-CT, MRI và CT lâm sàng được sử dụng trong bệnh viện.Điều này cho phép áp dụng trực tiếp các giao thức hình ảnh lâm sàng và tạo điều kiện thuận lợi cho việc chuyển tiếp liên tục từ nghiên cứu tiền lâm sàng sang thử nghiệm trên người.

Đánh giá động theo chiều dọc

Các phiên chụp ảnh lặp đi lặp lại có thể được thực hiện trên cùng một con vật trong nhiều ngày hoặc nhiều tuần, tạo ra dữ liệu phân bố sinh học theo chiều dọc thực sự đồng thời giảm việc sử dụng động vật.

Tương đồng mục tiêu được cải thiện

Nhiều mục tiêu điều trị thể hiện sự tương đồng cao hơn đáng kể giữa NHP và con người so với giữa loài gặm nhấm và con người, cải thiện dự đoán về:

• Tiếp xúc với mô

• Liên kết thụ thể

• Công suất mục tiêu

• Đáp ứng điều trị

Phân tích mức độ tương tác mục tiêu định lượng

Bằng cách kết hợp liều điều trị với chất đánh dấu phóng xạ đặc hiệu thụ thể, các nhà nghiên cứu có thể đo trực tiếp tỷ lệ sử dụng mục tiêu trong cơ thể, tạo ra bằng chứng dược lực học thường khó thu được bằng các phương pháp thông thường.

Một số lĩnh vực trị liệu đang phát triển nhanh chóng đã đẩy nhanh việc áp dụng hình ảnh hạt nhân phóng xạ trong các nghiên cứu NHP.

Kháng thể đơn dòng và ADC

Sinh học-lưu hành lâu dài thường yêu cầu theo dõi mở rộng để hiểu rõ sự hấp thu của khối u, sự tiếp xúc bình thường của mô và độc tính tiềm tàng. Các đồng vị PET như zirconi-89 (^89Zr) đã được sử dụng rộng rãi vì thời gian bán hủy vật lý của chúng phù hợp tốt với dược động học của kháng thể.

Liệu pháp tế bào và gen

Sự thành công của liệu pháp CAR{0}}T và liệu pháp gen dựa trên vectơ vi rút-đã làm tăng nhu cầu về các nghiên cứu theo dõi tế bào in vivo và phân bố sinh học vectơ.Phương pháp dán nhãn phóng xạ cho phép hình dung trực tiếp:

• Di động dẫn đường

• Giữ mô

• Các mẫu di chuyển

• Tắt-bản địa hóa mục tiêu

Chương trình phân phối thuốc CNS

Chứng minh khả năng xuyên qua hàng rào máu-não vẫn là một thách thức lớn đối với việc phát triển thuốc khoa học thần kinh.Hình ảnh PET cung cấp một phương tiện mạnh mẽ để xác nhận liệu phương pháp trị liệu có tiếp cận thành công các vùng não cụ thể và thu hút các mục tiêu đã định hay không.

Phát triển dược phẩm phóng xạ

Sự phát triển nhanh chóng của liệu pháp trị liệu và phối tử phóng xạ đã làm tăng thêm nhu cầu về các nền tảng phân phối sinh học tịnh tiến có khả năng đánh giá cả đồng vị chẩn đoán và điều trị.

Dựa trên cơ sở hạ tầng hình ảnh tịnh tiến của mình, Prisys Biotechnologists đã thiết lập một hệ thống toàn diệnDịch vụ hình ảnh phân phối sinh họcnền tảng tích hợp ghi nhãn đồng vị, hình ảnh lâm sàng, dược lý học và phân tích hình ảnh định lượng. Nền tảng này được hỗ trợ bởi các khả năng chụp ảnh cấp độ lâm sàng-bao gồm các hệ thống PET-CT, MRI, CT và DSA, cho phép đánh giá theo chiều dọc có độ phân giải cao-ở các loài linh trưởng không phải-con người.

Khả năng ghi nhãn đồng vị

Các hạt nhân phóng xạ được hỗ trợ bao gồm:

Đồng vị PET

• ¹⁸F

• ⁶⁴Củ

• ⁶⁸Ga

• ⁸⁹Zr

• ¹²⁴I

Đồng vị SPECT

• ⁹⁹mTc

• ¹¹¹TRONG

• ¹²⁵I

• ¹³¹I

Những đồng vị này có thể được lựa chọn dựa trên kích thước phân tử, thời gian bán hủy sinh học{0}}và mục tiêu nghiên cứu.

Tích hợp hình ảnh nâng cao

Prisys tích hợp dữ liệu chức năng có nguồn gốc từ PET-với hình ảnh giải phẫu MRI và CT có độ phân giải cao, Dịch vụ hình ảnh phân phối sinh học cho phép định vị chính xác sự tích tụ chất đánh dấu phóng xạ trong các mô phức tạp như hệ thần kinh trung ương, hệ tim mạch và các cơ quan bạch huyết. Nền tảng hình ảnh của công ty bao gồm các công nghệ MRI, CT, PET-CT và DSA tương đương lâm sàng được thiết kế để hỗ trợ nghiên cứu tịnh tiến.

Ứng dụng dịch đại diện

Các chương trình nghiên cứu được hỗ trợ bởi nền tảng bao gồm:

• Nghiên cứu hình ảnh thụ thể CNS và sự tham gia của mục tiêu

• Đánh giá buôn bán liệu pháp tế bào và đánh giá nhà

• Nghiên cứu phân bố sinh học kháng thể

• Xác minh giao hàng CNS

• Hình ảnh tim mạch và chuyển hóa

• Phát hiện và xác nhận dấu ấn sinh học

Hình ảnh phân tử hạt nhân phóng xạ NHP có thể hỗ trợ nhiều giai đoạn phát triển tịnh tiến:

• Nghiên cứu phân phối sinh học cho sinh học và trị liệu tiên tiến

• Lập mô hình PK/PD và lựa chọn liều lượng

• Xác nhận tương tác mục tiêu

• Đánh giá sự thâm nhập hàng rào máu-não

• Theo dõi liệu pháp tế bào

• Nghiên cứu phân bố vector liệu pháp gen

• Phát triển dược phẩm phóng xạ

• IND-cho phép gói dịch thuật

Bằng cách tạo ra các dấu ấn sinh học hình ảnh có liên quan đến lâm sàng, những nghiên cứu này có thể cải thiện độ tin cậy trong việc lựa chọn ứng viên và giảm bớt sự không chắc chắn trước-trong-các thử nghiệm đầu tiên trên người.

Khi y học chính xác tiếp tục phát triển, hình ảnh phân tử dự kiến ​​sẽ đóng một vai trò ngày càng quan trọng trong nghiên cứu tịnh tiến.

Sự hội tụ của trí tuệ nhân tạo, dấu ấn sinh học hình ảnh định lượng và sự phát triển trị liệu đang tạo ra những cơ hội mới để mô tả hành vi trị liệu trong cơ thể với chi tiết chưa từng có.

Đối với-các liệu pháp sinh học, liệu pháp tế bào, liệu pháp phối tử phóng xạ và thuốc nhắm mục tiêu CNS-thế hệ tiếp theo, các nghiên cứu về phân phối sinh học hạt nhân phóng xạ NHP có thể sẽ trở thành một thành phần quan trọng trong quá trình ra quyết định chuyển đổi-, giúp thu hẹp khoảng cách giữa những phát hiện tiền lâm sàng đầy hứa hẹn và kết quả lâm sàng thành công.

Liên hệ với Prisys Biotech