-Mô hình xơ hóa phổi không phải của con người ở linh trưởng: Nâng cao độ chính xác tịnh tiến trong phát triển thuốc hô hấp

Sự phát triển của các liệu pháp hiệu quả cho bệnh phổi kẽ (ILD), đặc biệt làXơ phổi vô căn (IPF), vẫn là một trong những thách thức quan trọng nhất trong y học hô hấp. Mặc dù có nghiên cứu tiền lâm sàng sâu rộng sử dụng mô hình loài gặm nhấm, nhưng việc chuyển đổi các thực thể phân tử mới thành kết quả lâm sàng thành công về mặt lịch sử vẫn rất kém, thường do sự thất bại của các mô hình truyền thống trong việc tái tạo các quá trình tăng sinh sợi phức tạp, không{1}}có thể giải quyết được gặp ở bệnh nhân ở người.

Các mô hình linh trưởng không phải con người (NHP)đã nổi lên như một cầu nối quan trọng trong khoảng cách dịch chuyển này. Bằng cách cung cấp một nền tảng phản ánh chặt chẽ giải phẫu phổi của con người, phản ứng miễn dịch và sự tiến triển của bệnh xơ hóa, các mô hình NHP-được tích hợp với hình ảnh lâm sàng tiên tiến và theo dõi theo chiều dọc-cung cấp một môi trường có tính dự đoán tốt hơn để đánh giá các ứng cử viên kháng vi-rút và hệ thống phân phối mới.

Xơ phổi được đặc trưng bởi sự thay thế dần dần nhu mô phổi khỏe mạnh bằng protein ma trận ngoại bào (ECM), dẫn đến biến dạng cấu trúc và mất chức năng trao đổi khí không thể phục hồi. Trong khi các mô hình gặm nhấm (chủ yếu là do bleomycin{1}}gây ra) là công cụ xác định các con đường qua trung gian TGF{2}}, chúng thường biểu hiện cấu hình xơ hóa "có thể đảo ngược" và không phù hợp với bản chất mãn tính, tự duy trì của ILD ở người.

Trong quá trình phát triển thuốc, việc thiếu cơ chế sinh lý hô hấp giống con người- ở động vật nhỏ thường dẫn đến tính toán sai lầm về phân phối sinh học thuốc, mức độ tương tác với mục tiêu và yêu cầu về liều lượng. NHP, cụ thể là khỉ cynomolgus và khỉ rhesus, có sự tương đồng cao về di truyền và sinh lý với con người, khiến chúng trở thành tiêu chuẩn vàng để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của các liệu pháp sinh học, siRNA và tế bào-thế hệ tiếp theo.

Phương pháp cảm ứng

Được thành lập nhấtMô hình NHP cho bệnh xơ phổisử dụng việc nhỏ thuốc có chủ đích bleomycin hoặc các chất gây xơ khác vào các thùy phổi cụ thể. Không giống như quản trị toàn thân, nhỏ thuốc tại chỗ qua nội soi phế quản cho phép:

• Kiểm soát nội bộ động vật:Sử dụng thùy không{0}}được truyền dẫn làm đường cơ sở bên trong.

• Đặc thù khu vực:Tập trung phản ứng xơ hóa để cho phép chụp ảnh và lấy mẫu mô có độ phân giải cao hơn-.

Thực hiện kỹ thuật: Nội soi phế quản và giao hàng

Nền tảng hô hấp Prisys sử dụng nội soi phế quản ở cấp độ lâm sàng-để phân phối và lấy mẫu thuốc chính xác. Điều này bao gồm:

• Nhỏ thuốc có mục tiêu:Quản lý trực tiếp các tác nhân gây xơ hóa vào các phế quản{{0} phân đoạn hoặc từng đoạn.

• Cung cấp khí dung trong khí quản:Sử dụng máy phun sương dạng lưới rung Aerogen® để tiếp xúc toàn bộ-phổi hoặc đường thở có chủ đích, mô phỏng liệu pháp hít phải ở người.

• Rửa phế quản phế nang (BAL):Thu thập dọc dịch BAL (BALF) để theo dõi sự xâm nhập của tế bào viêm (bạch cầu trung tính, đại thực bào) và hồ sơ cytokine (IL-6, TGF-).

Những hạn chế của mô hình loài gặm nhấm trong nghiên cứu bệnh xơ hóa bắt nguồn từ những khác biệt sinh học cơ bản:

• Độ phân giải so với tiến trình:Các mô hình bleomycin ở loài gặm nhấm thường cho thấy độ phân giải tự nhiên đáng kể sau 28 ngày. Bệnh xơ hóa ở người đang tiến triển; Các mô hình NHP có thể chứng minh những thay đổi xơ hóa dai dẳng trong 3–6 tháng, cung cấp cơ hội để đánh giá việc duy trì hiệu quả điều trị.

• Quy mô giải phẫu:Sự phân nhánh rộng rãi của đường thở NHP và sự hiện diện của các tiểu phế quản hô hấp (hầu như không có ở chuột) là rất quan trọng để đánh giá sự lắng đọng của liệu pháp điều trị bằng đường hít.

• Tương đồng miễn dịch:NHP có chung các mục tiêu thuốc giống nhau và các quần thể tế bào miễn dịch tương tự (ví dụ: các tập hợp đại thực bào cụ thể) liên quan đến dòng fibrotic, điều này rất cần thiết để thử nghiệm các kháng thể đơn dòng và các chất điều hòa miễn dịch.

• Khả năng hình ảnh:Hình ảnh phổi của loài gặm nhấm thiếu độ phân giải để định lượng những thay đổi tinh tế trong độ dày kẽ. NHP tương thích với các giao thức Chụp cắt lớp điện toán độ phân giải cao (HRCT) và PET-CT trên lâm sàng.

Sự liên quan về mặt sinh lý

NHP thể hiện các đặc tính-như nhịp thở, thể tích phổi và chức năng cơ hoành của con người. Điều này cho phép đo lường các điểm cuối tương đương về mặt lâm sàng-, chẳng hạn như sức cản và độ giãn nở của phổi, bằng cách sử dụng các hệ thống như FlexiVent hoặc mặt nạ thích ứng NHP-chuyên dụng trong quá trình xông khí dung.

Giám sát theo chiều dọc và dấu ấn sinh học

Khả năng thực hiện lấy mẫu và chụp ảnh lặp lại trong cùng một đối tượng giúp giảm đáng kể nhiễu thống kê và cung cấp cái nhìn toàn diện về tiến triển của bệnh:

• Dấu ấn sinh học tuần hoàn:Giám sát Pro{0}}collagen I, CA125 và Protein kích hoạt nguyên bào sợi (FAP) trong huyết thanh.

• Phân tích BALF:Đánh giá-thời gian thực về môi trường vi mô địa phương.

• Sinh thiết mô:Siêu âm hoặc chọc dò phổi dưới hướng dẫn của CT-để xác nhận mô bệnh học về mức độ xơ hóa (tương đương với điểm Ashcroft).

Công nghệ sinh học Prisys đã thiết lập một nền tảng đa ngành tích hợp hình ảnh-cấp độ lâm sàng với định lượng do AI- điều khiển để nâng cao giá trị tiên đoán của các nghiên cứu về xơ hóa NHP.

Phân tích CT định lượng

Bằng cách sử dụng Phần mềm Amira và các trình tự phân tích chuyên dụng (ví dụ: HRCT 1,0 x 0,8 phổi), Prisys cho phép chuyển đổi các bản chụp CT định tính thành dữ liệu định lượng.

• Phân đoạn tự động:Phân chia giải phẫu chính xác các thùy phổi để định lượng sự thay đổi về thể tích và mật độ mô.

• Thay đổi xơ hóa %:Tính tỷ lệ phần trăm thể tích xơ so với thùy cơ bản hoặc thùy đối chứng (ví dụ: tiến triển lập bản đồ từ Ngày 56 đến Ngày 98).

• Hấp thụ chất phóng xạ:Tích hợp với PET-CT để đánh giá hoạt động trao đổi chất hoặc mức độ tương tác của mục tiêu (sử dụng 18F-FDG hoặc các công cụ theo dõi nhắm mục tiêu nguyên bào sợi-cụ thể).

Cơ sở hạ tầng nghiên cứu hô hấp

• AAALAC-Vvarium được công nhận:Đảm bảo các tiêu chuẩn cao nhất về phúc lợi động vật, điều này rất quan trọng cho sự ổn định của các mô hình bệnh mãn tính.

• Khả năng BSL-2:Cho phép nghiên cứu tình trạng xơ hóa trong bối cảnh các đợt cấp của virus hoặc vi khuẩn (ví dụ: di chứng phổi sau{2}}do virus).

• Đội thú y chuyên ngành:Kiến thức chuyên môn về các can thiệp phẫu thuật phức tạp, bao gồm chọc thủng phổi và đặt ống thông mãn tính để đánh giá PK/PD.

Nền tảng Xơ phổi NHP hỗ trợ nhiều giai đoạn của chu kỳ phát triển thuốc:

• Đánh giá hiệu quả:Thử nghiệm dọc về thuốc chống rung tim (ví dụ, xác nhận Nintedanib) để quan sát sự giảm thể tích xơ hóa và sự cải thiện chức năng phổi.

• Cung cấp thuốc qua đường hít:Đặc điểm dược động học (PK) của các phân tử nhỏ hoặc sinh học khí dung trong mô phổi so với tuần hoàn hệ thống.

• Tương tác mục tiêu (TE):Sử dụng các xét nghiệm chiếm chỗ mục tiêu dựa trên hình ảnh phân tử (PET) hoặc sinh thiết-để xác nhận rằng liệu pháp điều trị đang tiếp cận và liên kết với vị trí dự định của nó (ví dụ: hoạt động của TG2 trong bệnh xơ hóa thận/phổi).

• IND-Kích hoạt hỗ trợ:Cung cấp dữ liệu có độ chính xác cao-về độ an toàn và hiệu quả ở các loài có liên quan về mặt dược lý để hỗ trợ việc gửi quy định.

Tương lai của nghiên cứu hô hấp dựa trên NHP-nằm ở sự hội tụ của AI và các dấu ấn sinh học đa phương thức.Phân tích hành vi dựa trên AI-(chẳng hạn như Prisys BehaviorAtlas®) đang được điều chỉnh để phát hiện những thay đổi tinh tế trong hoạt động hoặc "tinh thần" có liên quan đến tình trạng suy hô hấp, cung cấp thước đo khách quan về việc cải thiện chất lượng-của-cuộc sống. Hơn nữa, việc tích hợp cácmũi-đến-não(N2B) và các con đường phân phối mới khác cho phép khám phá tác dụng toàn thân của các liệu pháp hô hấp trên hệ thần kinh trung ương và các hệ cơ quan khác, đảm bảo sự hiểu biết toàn diện về cửa sổ trị liệu.

Liên hệ với Prisys Biotech