Đảm bảo an toàn thuốc là yêu cầu trọng tâm trong quá trình phát triển thuốc tân tiến và độc tính miễn dịch ngày càng trở thành trọng tâm đối với cả cơ quan quản lý và nhà phát triển. Độc tính miễn dịch đề cập đến tác dụng ngoài ý muốn của thuốc đối với hệ thống miễn dịch, có thể dẫn đến ức chế miễn dịch, kích hoạt miễn dịch bất thường, quá mẫn, giải phóng cytokine hoặc tác dụng miễn dịch phát triển. Đánh giá độc tính miễn dịch phi lâm sàng phải tuân theo chiến lược-dựa trên rủi ro, từng trường hợp-từng trường hợp{4}}bằng cách sử dụng phương pháp Trọng số bằng chứng (WoE). Điều này có nghĩa là việc tích hợp các đặc tính-liên quan đến thuốc, cơ chế tác dụng, biểu hiện mục tiêu trong mô miễn dịch, dữ liệu hiện có từ các sản phẩm tương tự, kết quả in vitro hoặc ex vivo, kết quả xét nghiệm độc tính thông thường, ADME và thông tin phơi nhiễm, bối cảnh lâm sàng, số lượng bệnh nhân, chế độ dùng thuốc và bất kỳ tín hiệu sớm nào liên quan đến miễn dịch lâm sàng-. Các nghiên cứu an toàn quan trọng nhằm hỗ trợ việc đệ trình quy định phải được tiến hành trong điều kiện GLP để đảm bảo độ tin cậy của dữ liệu và khả năng truy xuất nguồn gốc.
Lĩnh vực chính của đánh giá độc tính miễn dịch là ức chế miễn dịch, xảy ra khi một loại thuốc làm giảm chức năng miễn dịch hoặc cản trở việc giám sát miễn dịch. Điều này có thể là kết quả của những tác động trực tiếp lên các tế bào miễn dịch, ức chế các con đường truyền tín hiệu quan trọng như tín hiệu TCR, BCR hoặc cytokine hoặc tác động gián tiếp lên các cơ chế điều hòa miễn dịch. Các nghiên cứu về độc tính thường quy có thể cung cấp các tín hiệu cảnh báo sớm, bao gồm những thay đổi ở tuyến ức, lá lách, hạch bạch huyết, tủy xương, mô bệnh học của cơ quan miễn dịch, số lượng tế bào lympho, sự khác biệt của bạch cầu và nồng độ globulin huyết thanh. Khi những phát hiện này cho thấy khả năng ức chế miễn dịch, có thể cần đến các xét nghiệm chức năng bổ sung, chẳng hạn như phản ứng kháng thể phụ thuộc tế bào T-{4}} (TDAR), xét nghiệm hoạt động của tế bào diệt tự nhiên, xét nghiệm thực bào đại thực bào và phân tích tập hợp con tế bào lympho bằng phương pháp đo tế bào dòng chảy. Ức chế miễn dịch nghiêm trọng hoặc trên diện rộng cũng có thể làm giảm khả năng giám sát miễn dịch của khối u, do đó, nguy cơ gây ung thư nên được đánh giá bằng cách sử dụng phương pháp tiếp cận dựa trên WoE{6}}.
Một mối quan tâm lớn khác là tăng cường miễn dịch hoặc kích hoạt miễn dịch, trong đó một loại thuốc làm tăng phản ứng miễn dịch của vật chủ một cách bất thường. Điều này có thể xảy ra thông qua kích thích con đường miễn dịch trực tiếp, ức chế điều hòa miễn dịch tiêu cực hoặc các cơ chế bắt chước các tín hiệu kích thích miễn dịch nội sinh. Kích hoạt miễn dịch quá mức có thể phá vỡ khả năng miễn dịch và có khả năng gây ra hoặc làm nặng thêm bệnh tự miễn. Đối với các sản phẩm sinh học, liệu pháp tế bào và các sản phẩm khác có tác dụng kích hoạt phản ứng miễn dịch, hội chứng giải phóng cytokine là một nguy cơ nghiêm trọng. Các xét nghiệm giải phóng cytokine trong ống nghiệm sử dụng tế bào đơn nhân máu ngoại vi của con người hoặc máu toàn phần thường được sử dụng để đánh giá các cytokine như IL-6, TNF- và IFN- ở các nồng độ thuốc liên quan. Đối với các sản phẩm có-rủi ro cao, việc lựa chọn liều khởi đầu đầu tiên trên người có thể dựa vào MABEL hoặc các phương pháp tiếp cận liều có tác dụng dược lý, được hỗ trợ bởi dữ liệu dược lý mạnh mẽ như EC50, ECmax và tỷ lệ sử dụng thụ thể. Phản ứng quá mẫn và giả dị ứng cũng cần được xem xét dựa trên cấu trúc thuốc, cơ chế tác dụng và quan sát trên động vật.
Cần đánh giá độc tính miễn dịch phát triển khi một loại thuốc có tác dụng gây độc miễn dịch tiềm tàng và có thể được sử dụng ở phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú, trẻ em hoặc các tình huống dự kiến sẽ tiếp xúc với con cái. Những đánh giá này có thể được đưa vào các nghiên cứu nâng cao về sự phát triển trước{1}} và sau khi sinh hoặc được tiến hành dưới dạng nghiên cứu chuyên biệt về độc tính miễn dịch trong quá trình phát triển. Các điểm cuối chính có thể bao gồm sự phát triển của cơ quan miễn dịch, quần thể tế bào miễn dịch và phản ứng miễn dịch với các kháng nguyên tiêu chuẩn ở con cái. Nói rộng hơn, việc lựa chọn các phương pháp gây độc miễn dịch và mô hình động vật phải dựa trên phân tích WoE, đặc tính của thuốc và các câu hỏi miễn dịch cụ thể đang được giải quyết. Các nghiên cứu về độc tính tiêu chuẩn cung cấp nền tảng, trong khi các xét nghiệm bổ sung như TDAR, hoạt động của tế bào NK, tế bào học dòng chảy và xét nghiệm giải phóng cytokine cho phép đánh giá sâu hơn các nguy cơ miễn dịch cụ thể.
Lựa chọn mô hình động vật đặc biệt quan trọng để đánh giá độc tính miễn dịch. Các loài được chọn phải có biểu hiện mục tiêu phù hợp, phản ứng dược lý và các đặc điểm trao đổi chất tương đương với con người. Loài gặm nhấm thường được sử dụng cho các nghiên cứu và xét nghiệm độc tính tiêu chuẩn như TDAR, nhưng chúng có thể không phải lúc nào cũng phù hợp với các chế phẩm sinh học phức tạp, thuốc kháng thể, protein tổng hợp, liệu pháp gen hoặc liệu pháp tế bào do sự khác biệt về sinh học mục tiêu cụ thể của loài và phản ứng miễn dịch. Trong những trường hợp này, các loài linh trưởng không phải con người hoặc các mô hình động vật lớn khác có thể cung cấp nhiều thông tin dự đoán hơn, đặc biệt là về các tác động điều hòa miễn dịch phức tạp, nguy cơ giải phóng cytokine và khả năng sinh miễn dịch. Nhìn chung, việc đánh giá độc tính miễn dịch phi lâm sàng nên được tiến hành theo từng giai đoạn, từ sàng lọc in vitro sớm và độc tính sơ bộ trong quá trình phát hiện, đến các nghiên cứu thường quy và bổ sung trước khi nộp IND và đến các đánh giá sâu rộng hơn như nghiên cứu độc tính miễn dịch phát triển hoặc khả năng gây ung thư trong quá trình phát triển sau này khi được chứng minh bằng các rủi ro mới nổi.
