Nghiên cứu dược lực học phi lâm sàng

Dược động họcnghiên cứu là một thành phần quan trọng trong quá trình phát triển thuốc mới, bao trùm toàn bộ quá trình. Nó liên quan đến việc đánh giá hiệu quả của thuốc trong các hệ thống và mô hình khác nhau, mô tả mối quan hệ giữa liều lượng-phản ứng và thời gian{2}}hiệu quả, tối ưu hóa phác đồ sử dụng và làm sáng tỏ cơ chế hoạt động.

Các nghiên cứu dược lực học phi lâm sàng kiểm tra các tương tác-mục tiêu của thuốc và các tác dụng dược lý mang lại. Thống kê chỉ ra rằng hiệu quả của thuốc là nguyên nhân thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn II và III.

Dược lực học sơ cấp:

• Dự đoán liều thử nghiệm lâm sàng ban đầu và tối ưu hóa các phác đồ thử nghiệm.
• Cung cấp cơ sở cho việc lựa chọn mô hình động vật, thiết kế liều lượng và các thông số đánh giá cho các nghiên cứu về độc tính.

Dược động học thứ cấp:

• Điều tra đặc tính của thuốc và các tác dụng phụ không mong muốn tiềm ẩn.
• Cung cấp tài liệu tham khảo cho việc lập kế hoạch quản lý rủi ro lâm sàng.

Đánh giá dược lực học nên tập trung vàochất thử, thiết kế nghiên cứu, phương pháp, lựa chọn thuốc đối chứng và các thông số quan sát liên quan đến lâm sàng với các chỉ số hiệu quả rõ ràng và chính xác.

Chất thử nghiệm:

• Phải phù hợp với loại thuốc dự định thử nghiệm lâm sàng hoặc đại diện cho các mẫu lâm sàng.
• Nếu việc sửa đổi công thức làm thay đổi đáng kể các đặc tính thì cần phải có các nghiên cứu bắc cầu.

Ví dụ: Một loại thuốc đã trải qua các nghiên cứu về tính an toàn và hiệu quả phi lâm sàng bằng cách sử dụng công thức ban đầu. Do khả dụng sinh học thấp, quá trình micron hóa đã được đưa ra, đòi hỏi các nghiên cứu bắc cầu về dược động học và độc tính để đánh giá những thay đổi về phơi nhiễm toàn thân và hỗ trợ lựa chọn liều Giai đoạn I.

Mô Hình Động Vật:

• Nên sử dụng các mô hình tiêu chuẩn và được chấp nhận rộng rãi.
• Các mô hình động vật đơn lẻ có thể bị hạn chế do sự khác biệt về loài và các biến thể sinh lý bệnh; nhiều mô hình nâng cao độ chính xác dự đoán và tỷ lệ thành công trong phát triển thuốc.

Đối với các bệnh không thể tái tạo chính xác trong mô hình động vật, chẳng hạn như-các bệnh truyền nhiễm cụ thể ở người (ví dụ: HIV, HCV), ung thư và rối loạn tự miễn dịch, nên xem xét mô hình chuyển gen hoặc nhân bản.

Thiết kế & phương pháp nghiên cứu:

• Nên tuân theo các phương pháp được quốc tế chấp nhận.
• Các phương pháp hoặc mô hình mới yêu cầu xác nhận kỹ lưỡng.

Tuân thủ các nguyên tắc khoa học như chọn ngẫu nhiên, kiểm soát, sao chép và "3R" (Thay thế, Giảm bớt, Tinh chỉnh) để giảm thiểu các biến số không liên quan đến-điều trị- và đảm bảo dữ liệu đáng tin cậy.

Lộ trình quản lý:

• Nên phù hợp với mục đích sử dụng lâm sàng dự định.
• Thời điểm phân phối thuốc nên xem xét cả đặc điểm của thuốc và bệnh để đưa ra thiết kế thử nghiệm lâm sàng.

Ví dụ: Một loại thuốc hạ axit uric-đã được thử nghiệm trên mô hình phi lâm sàng trong đó việc sử dụng thuốc diễn ra trong quá trình phát bệnh. Các kết quả cung cấp những hiểu biết hạn chế về hiệu quả lâm sàng của nó trong điều trị tăng axit uric máu.

Thiết kế liều lượng:

• Nên phản ánhmối quan hệ liều lượng-phản ứng.
• Trong ống nghiệmcác nghiên cứu nên thiết lập mối quan hệ-hiệu quả tập trung.
• trong cơ thể sốngcác nghiên cứu nên xác định phạm vi liều hiệu quả và mối quan hệ-liều lượng/thời gian.
• Liều hiệu quả tối thiểu là cần thiết để tính toán liều lâm sàng ban đầu và dự đoán giới hạn an toàn.

Ví dụ: Các thông số như IC50 (một nửa-nồng độ ức chế tối đa) và ED50 (một nửa-liều hiệu quả tối đa) thường được sử dụng.

Nhóm kiểm soát:

Cần thiết để xác minh độ tin cậy của hệ thống thử nghiệm và loại trừ các yếu tố không-thuốc.

Các loại điều khiển bao gồm:

• Kiểm soát tiêu cực (Kiểm soát trống):Không có biện pháp xử lý nào được thực hiện để đánh giá độ chính xác của phép đo và loại bỏ các kết quả dương tính giả.
• Kiểm soát dung môi:Được sử dụng khi cần các chất hòa tan (ví dụ DMSO) để hòa tan các hợp chất, đảm bảo dung môi không ảnh hưởng đến kết quả.
• Kiểm soát giả tạo:Áp dụng trong các nghiên cứu yêu cầu thủ tục phẫu thuật để phân biệt hiệu quả điều trị với các can thiệp phẫu thuật.
• Kiểm soát isotype:Trong các liệu pháp-dựa trên kháng thể, các kháng thể không-đặc hiệu có cùng loài, loại phụ và liều dùng đóng vai trò là biện pháp kiểm soát để giải thích cho sự ràng buộc không-đặc hiệu.
• Kiểm soát tích cực:Được sử dụng cùng với một loại thuốc có hiệu quả đã biết để chứng tỏ tính ưu việt, không{0}}kém hơn hoặc tương đương.
• Ví dụ: Khi đánh giá sự ức chế kênh kali herg trong các tế bào HEK293 hoặc CHO được truyền nhiễm, cần có các biện pháp kiểm soát dương tính để loại trừ các kết quả âm tính giả khỏi đột biến gen.

Thông số quan sát:

Phải có ý nghĩa lâm sàng mạnh mẽ và phản ánh chính xác tác dụng của thuốc.

Ví dụ: Đối với-thuốc chống thấp khớp nhắm vào hệ thống miễn dịch, các nghiên cứu in vivo phải đánh giá các yếu tố liên quan, dấu hiệu miễn dịch, thay đổi ở khớp và mô bệnh học.

Phân tích dữ liệu:

• Nên bao gồm dữ liệu kiểm tra toàn diện, chi tiết.
• Tóm tắt và phân tích dữ liệu đã thu thập, giải thích mọi phát hiện bị loại trừ.
• Đánh giá các kết quả có ý nghĩa thống kê liên quan đến mối quan hệ-phản ứng về liều lượng, dữ liệu lịch sử và mức độ liên quan về mặt sinh học với các ứng dụng lâm sàng.

Hướng dẫn của ICH M4 phác thảo định dạng Tài liệu Kỹ thuật Chung (CTD) cho hồ sơ đăng ký thuốc dành cho người.

Thuốc cải tiến:

Nên trải qua các nghiên cứu phi lâm sàng sử dụng nhiều bệnh-có liên quantrong ống nghiệmVàtrong cơ thể sốngngười mẫusđể xác minh tính hiệu quả và cung cấp bằng chứng về khái niệm.

Ví dụ:Tofacitinib, một chất ức chế JAK được phê duyệt vào năm 2012 choviêm khớp dạng thấp (RA), được đánh giá bằng cách sử dụngtrong ống nghiệmcác nghiên cứu chứng minh sự ức chế chọn lọc JAK1/2/3, làm giảm tín hiệu cytokine. Các nghiên cứu in vivo cho thấy tình trạng viêm khớp giảm đáng kể ở mô hình RA ở chuột và chuột. Các đánh giá dược lực học thứ cấp cho thấy mối liên quan tiềm ẩn giữa tác dụng của nó đối với VEGFR-1 và các độc tính phi lâm sàng được quan sát, chẳng hạn như chảy máu.

Thuốc được biến đổi:

• Nghiên cứu tập trung vào việc chứng minh “những lợi ích lâm sàng đáng kể và/hoặc những đặc điểm đặc biệt”.
• Các nghiên cứu phi lâm sàng so sánh các loại thuốc đã được sửa đổi với phiên bản ban đầu của chúng để hỗ trợ các ứng dụng thử nghiệm lâm sàng.

Ví dụ: Thuốc ức chế bơm protonlansoprazolđã được sửa đổi bằng cách cô lập chất đồng phân hoạt động của nó,dexlansoprazole, chứng tỏ khả năng ức chế axit dạ dày vượt trội, chứng minh sự phát triển của nó như một sự thay thế mạnh mẽ hơn.

Hiểu cơ chế tác dụng (MOA) là điều cần thiết để phát triển và so sánh thuốc với các loại thuốc tương tự.

Ví dụ:Omadacycline(Nuzyra), một loại kháng sinh-aminomethylcycline phổ rộng, có tác dụng kháng khuẩn bằng cách liên kết với tiểu đơn vị ribosome 30S, ức chế tổng hợp protein. Không giống như tetracycline truyền thống, Omadacycline vẫn có hiệu quả chống lại các chủng vi khuẩn có đột biến bơm dòng chảy, mang lại một lựa chọn điều trị mới cho các bệnh nhiễm trùng kháng tetracycline. Nó đã được phát triển để sử dụng bằng đường uống và tiêm tĩnh mạch ở những bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại cộng đồng (CABP) và nhiễm trùng cấu trúc da và da cấp tính do vi khuẩn (ABSSSI).

Giới thiệu về Công nghệ sinh học Prisys

Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd. (Prisys Biotech) là một doanh nghiệp công nghệ cao-chuyên nghiên cứu tiền lâm sàng và nghiên cứu tịnh tiến cũng như phát triển công nghệ thuốc tiên tiến. Nó được công nhận là "SME mới và chuyên biệt của Thượng Hải" và đã đạt được chứng nhận AAALAC đầy đủ.

Prisys Biotech cam kết trở thành công ty dẫn đầu trong-nghiên cứu dược động học và dược động học quy mô lớn. Công ty tập trung vào đánh giá tiền lâm sàng và tiến triển, phát triển công nghệ thuốc mới và cung cấp các dịch vụ dựa trênmô hình linh trưởng không phải con người (NHP), bao gồm cả mô hình bệnh tật,dược lực họcvà đánh giá an toàn, nghiên cứu dấu ấn sinh học và xác nhận cơ học. Prisys Biotech đã thành lập mộttrung tâm nghiên cứu dịch thuậtđáp ứng các tiêu chuẩn của ngành dược phẩm và đã hình thành mối quan hệ hợp tác-lâu dài với-các công ty dược phẩm hàng đầu toàn cầu, các công ty công nghệ sinh học và các tổ chức nghiên cứu học thuật.