Thiết kế chiến lược của nghiên cứu dược động học phi lâm sàng: Từ lập hồ sơ ADME đến ra quyết định chuyển đổi-

phi lâm sàngdược động học (PK)các nghiên cứu đóng vai trò nền tảng trong việc phát triển thuốc bằng cách mô tả đặc điểm hoạt động của thuốc trong cơ thể. Thông qua cả nghiên cứu in vitro và trên động vật, các nghiên cứu PK xác định các quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hóa và bài tiết (ADME), cho phép ước tính các thông số chính như mức phơi nhiễm, độ thanh thải và sinh khả dụng.

Một chiến lược PK được thiết kế tốt không chỉ cần thiết cho việc tuân thủ quy định mà còn rất quan trọng cho sự thành công chuyển đổi, hỗ trợ lựa chọn liều lượng, đánh giá an toàn và thiết kế thử nghiệm lâm sàng.

Việc lựa chọn các loài động vật thích hợp cần ưu tiên sự phù hợp về mặt tịnh tiến với dược động học của con người trong khi vẫn duy trì tính nhất quán với các nghiên cứu về độc tính và dược lý học.

Đối với các phương pháp trị liệu đổi mới, các kỳ vọng về quy định thường yêu cầu ít nhất hai loài: một loài gặm nhấm (thường là chuột) và một loài không phải là loài gặm nhấm (chẳng hạn như chó, lợn con hoặc linh trưởng không phải con người). Trong số này, các loài linh trưởng không phải con người (NHP) thường được ưa chuộng hơn do chúng có đặc điểm sinh lý và trao đổi chất gần giống với con người hơn.

Nếu khả thi, các nghiên cứu PK nên được tiến hành ở động vật còn tỉnh táo và lấy mẫu hàng loạt từ cùng một cá thể. Cách tiếp cận này làm giảm sự biến đổi giữa các loài động vật và cải thiện chất lượng dữ liệu.

Những cân nhắc về thiết kế nghiên cứu bao gồm:

• Phân bổ giới tính cân bằng trừ khi được chứng minh bằng cách khác về mặt lâm sàng
• Bao gồm cả hợp chất gốc và chất chuyển hóa chính
• Cỡ mẫu đủ để đảm bảo xây dựng đường cong nồng độ-thời gian chắc chắn

Nghiên cứu về liều lượng-đơn lẻ

Các nghiên cứu PK đơn liều thường bao gồm ít nhất ba mức liều:

• Liều thấp gần mức hiệu quả tối thiểu
• Liều trung bình và liều cao chia tỷ lệ thuận

Mục tiêu là để xác định xem dược động học là tuyến tính hay phi tuyến tính trong phạm vi được thử nghiệm.

Nghiên cứu về nhiều{0}}liều lượng

Đối với các hợp chất dùng để sử dụng lâu dài hoặc có khả năng tích lũy, cần phải có các nghiên cứu PK liều lặp lại.

Thiết kế chế độ liều nên được hướng dẫn bởi:

• Nửa đời thải trừ (t₁/₂)
• Tác dụng dược lực học
• Lịch trình dùng thuốc lâm sàng dự đoán

Phép ngoại suy liều giữa các loài có thể được thực hiện bằng cách sử dụng phương pháp chuẩn hóa diện tích bề mặt cơ thể hoặc chia tỷ lệ dựa trên mức độ phơi nhiễm.

Đường dùng trong các nghiên cứu PK phi lâm sàng, bất cứ khi nào có thể, phải phù hợp với đường dùng lâm sàng dự kiến.

Các cách tiếp cận phổ biến bao gồm:

• Tiêm tĩnh mạch để đánh giá sinh khả dụng tuyệt đối và độ thanh thải
• Các đường dùng ngoài mạch máu (ví dụ đường uống, đường hô hấp) để phản ánh việc sử dụng lâm sàng

Đối với việc dùng thuốc qua đường miệng, ống thông được sử dụng rộng rãi, tuy nhiên phải tính đến-các cân nhắc cụ thể về loài (ví dụ: thỏ). Nhịn ăn trước khi dùng thuốc thường được khuyến khích để giảm thiểu sự thay đổi trong quá trình hấp thu thuốc.

Định lượng thuốc và chất chuyển hóa trong ma trận sinh học là một thành phần quan trọng của nghiên cứu PK.

Phân tích sinh học hiện đại chủ yếu dựa vào các kỹ thuật-có độ nhạy và độ đặc hiệu-cao, đặc biệt là:

• LC-MS/MS làm tiêu chuẩn ngành
• Các phương pháp bổ sung như HPLC, GC hoặc dán nhãn phóng xạ khi thích hợp

Việc xác nhận phương pháp phải tuân thủ các hướng dẫn quy định hiện hành, ngày càng phù hợp với các tiêu chuẩn ICH M10 (2022), đảm bảo:

• Tính chọn lọc, độ nhạy, độ chính xác và độ chính xác, tính ổn định

Thiết kế lấy mẫu hiệu quả là cần thiết để xác định chính xác đặc tính nồng độ-thời gian.

Các nguyên tắc chính bao gồm:

• Lấy mẫu trước{0}}liều để thiết lập đường cơ sở
• Lấy mẫu dày đặc xung quanh nồng độ đỉnh (Cmax)
• Bao quát các giai đoạn hấp thụ, phân phối và loại bỏ
• Tổng thời gian kéo dài đến 3–5 chu kỳ bán rã-hoặc cho đến khi nồng độ giảm xuống dưới 5–10% Cmax

Việc thu thập lượng máu phải duy trì trong giới hạn sinh lý để đảm bảo phúc lợi động vật và độ tin cậy của dữ liệu.

Phân tích PK tạo ra các thông số chính mô tả việc xử lý thuốc:

Đối với tiêm tĩnh mạch: Thời gian bán thải (t₁/₂), Thể tích phân bố (Vd), Độ thanh thải (CL), Diện tích dưới đường cong (AUC).

Đối với đường dùng ngoài mạch: Cmax và Tmax, Sinh khả dụng, Thời gian lưu trú trung bình (MRT).

Cả dữ liệu ở cấp độ cá nhân và nhóm{0}}phải được báo cáo, bao gồm các số liệu về tính biến đổi và trình bày bằng đồ họa.

Các nghiên cứu về-liều lặp lại nên đánh giá thêm: Trạng thái phơi nhiễm-ổn định, Tỷ lệ tích lũy, Sự khác biệt giữa liều đầu tiên và liều cuối cùng.

Ngoài việc ước tính thông số, các nghiên cứu PK phi lâm sàng đóng vai trò là cầu nối giữa việc phát hiện và phát triển lâm sàng. Việc tích hợp với dữ liệu dược lực học (PK/PD), độc tính và dấu ấn sinh học cho phép đưa ra-quyết định sáng suốt về: Lựa chọn-liều-đầu tiên cho con người, Ước tính cửa sổ trị liệu, Chiến lược giảm thiểu rủi ro.

Tại Prisys Biotech, dược động học phi lâm sàng không được coi là một hoạt động biệt lập mà là một thành phần không thể thiếu của khoa học chuyển tiếp.

Với hơn 15 năm kinh nghiệm trong nghiên cứu linh trưởng không phải của con người và một nền tảng tích hợp đầy đủ, Prisys cung cấp các giải pháp PK từ đầu đến cuối được điều chỉnh cho phù hợp với các phương thức thuốc phức tạp, bao gồm sinh học, liệu pháp gen và các liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu vào CNS-.

Các khả năng chính bao gồm:

• Mô hình NHP nâng cao:Mô hình khỉ Cynomolguscó mức độ liên quan tịnh tiến cao đối với PK/PD, đặc biệt là trong hệ thần kinh trung ương, miễn dịch và chỉ định hô hấp.
• Tích hợp hình ảnh cấp độ-lâm sàng: Các nền tảng dựa trên MRI, CT và PET{1}}cho phép đánh giá-thời gian thực về việc phân phối thuốc và mức độ tương tác với mục tiêu.
• Phân tích sinh học và lấy mẫu toàn diện: Quy trình công việc tích hợp từ định lượng đến thu thập mẫu, phân tích sinh học và giải thích dữ liệu.
• Trung tâm-Nghiên cứu{1}}Dịch thuật(PTRC): Một cơ sở-đẳng cấp thế giới hỗ trợ PK, dược lý an toàn và các thiết kế nghiên cứu giống con người-theo tiêu chuẩn được AAALAC-công nhận.
• Thiết kế nghiên cứu tùy chỉnh: Các giao thức linh hoạt phù hợp với-các mục tiêu khoa học và quy định cụ thể của khách hàng.

Bằng cách kết hợp dược động học với các mô hình bệnh, hình ảnh và chiến lược dấu ấn sinh học, Prisys nâng cao giá trị tiên đoán của dữ liệu tiền lâm sàng và hỗ trợ diễn giải lâm sàng hiệu quả hơn.

Một chiến lược dược động học phi lâm sàng có cấu trúc tốt là điều cần thiết để giảm bớt sự không chắc chắn trong quá trình phát triển thuốc. Việc xem xét cẩn thận việc lựa chọn loài, thiết kế liều lượng, chiến lược lấy mẫu và phương pháp phân tích sẽ đảm bảo dữ liệu có chất lượng cao-có thể đưa ra các quyết định lâm sàng một cách đáng tin cậy.

Khi được tích hợp với các nền tảng dịch thuật tiên tiến, chẳng hạn như các nền tảng do Prisys Biotech cung cấp, các nghiên cứu PK trở thành một công cụ mạnh mẽ để đẩy nhanh tiến độ phát triển và cải thiện khả năng thành công trên lâm sàng.

Liên hệ với Prisys Biotech