Công nghệ sinh học Prisys chuyên vềmô hình bệnh tật không phải ở người (NHP), Prisys Biotech cung cấp các giải pháp toàn diện cho nghiên cứu dược lý và hiệu quả, đánh giá độ an toàn, nghiên cứu dấu ấn sinh học và xác nhận khái niệm cơ chế. Các mô hình động vật độc đáo của chúng tôi, bao gồm cả những mô hình dựa trên NHP, chó thí nghiệm, nâng cao đáng kể khả năng dự đoán của nghiên cứu tịnh tiến trong y sinh, giảm nguy cơ thất bại trong ứng dụng lâm sàng.
Bệnh Parkinson (PD)là chứng rối loạn thoái hóa thần kinh phổ biến thứ hai trên toàn thế giới, ảnh hưởng đến khoảng 2% dân số trên 65 tuổi. Nó được đặc trưng bởi sự thoái hóa của các tế bào thần kinh dopamine trong chất đen và sự tích tụ bệnh lý của protein -synuclein. Khoảng 10% trường hợp PD là do đột biến gen, đặc biệt là gen PINK1 và Parkin. Các nghiên cứu in vitro mở rộng đã chỉ ra rằng PINK1 kích hoạt Parkin, thúc đẩy quá trình giải phóng ty thể bị tổn thương và bảo vệ tế bào thần kinh. Tuy nhiên, thiếu bằng chứng in vivo trong điều kiện sinh lý và các mô hình động vật hiện tại không mô phỏng được các đặc điểm thoái hóa thần kinh của PD, hạn chế nghiên cứu về chức năng PINK1 và Parkin.
Vào ngày 15 tháng 10 năm 2024, Tạp chí Điều tra Lâm sàng (IF=13.3) đã xuất bản bài nghiên cứu "Thiếu Parkin gây thoái hóa thần kinh và tích tụ -synuclein bệnh lý trongmô hình khỉ." Nhóm nghiên cứu đã xây dựng mô hình khỉ bị thiếu hụt gen Parkin- bằng cách sử dụng công nghệ chỉnh sửa gen, xác định quá trình phosphoryl hóa Parkin là yếu tố chính trong sinh bệnh học của bệnh Parkinson, cung cấp những hiểu biết mới về cơ chế gây bệnh và các phương pháp điều trị tiềm năng.
Điểm nổi bật của nghiên cứu
- Mô hình loại bỏ gen Parkin linh trưởng đầu tiên: Lần đầu tiên, một mô hình thiếu hụt gen Parkin-được xây dựng ở loài linh trưởng (khỉ), cho thấy sự thoái hóa thần kinh ở chất đen và sự tích tụ pS129- -synuclein tương tự như PD ở người. Các mô hình chuột và lợn trước đây bị thiếu hụt Parkin không cho thấy sự thoái hóa thần kinh đáng kể, điều này nêu bật tính độc đáo và sự cần thiết của các mô hình linh trưởng trong nghiên cứu PD.
- Bằng chứng trong Vivo về quá trình phosphoryl hóa Parkin: Nghiên cứu đã chứng minh rằng quá trình phosphoryl hóa qua trung gian PINK1{2}}của Parkin ở S65 là rất quan trọng để bảo vệ thần kinh, làm giảm sự tích tụ -synuclein độc hại. Đây là bằng chứng in vivo đầu tiên về mối quan hệ giữa quá trình phosphoryl hóa PINK1 và Parkin, nhấn mạnh tầm quan trọng của quá trình phosphoryl hóa Parkin trong sự sống sót của tế bào thần kinh và sinh bệnh học PD.
- Tiềm năng trị liệu: Nghiên cứu đã xác nhận rằng sự biểu hiện quá mức của Parkin-hoang dã bằng AAV có thể làm giảm hiệu quả sự tích tụ pS129- -synuclein độc hại, cho thấy rằng việc tăng cường hoạt động của Parkin có thể là một chiến lược điều trị tiềm năng cho bệnh Parkinson.
Những kết quả nghiên cứu chính
Tuổi-Sự thoái hóa thần kinh phụ thuộc ở gen Parkin-Khỉ thiếu hụt:
Bằng cách sử dụng công nghệ CRISPR/Cas9, các mô hình khỉ thiếu gen Parkin ở các độ tuổi khác nhau đã được xây dựng. Nghiên cứu cho thấy sự thiếu hụt Parkin không ảnh hưởng đáng kể đến sự tồn tại của tế bào thần kinh trong quá trình phát triển não bộ sớm nhưng dẫn đến sự thoái hóa và tử vong đáng kể của các tế bào thần kinh dopamine ở vùng chất đen theo tuổi tác, cùng với việc giảm tổng hợp dopamine ở thể vân. Điều này mô phỏng thành công các đặc điểm bệnh lý chính của PD, tương phản rõ rệt với các mô hình chuột và lợn bị loại bỏ Parkin không cho thấy sự thoái hóa thần kinh đáng kể.
Mối quan hệ giữa quá trình phosphoryl hóa PINK1 và Parkin:
Các nghiên cứu in vitro trước đây cho thấy PINK1 phosphoryl hóa Parkin ở Ser65, nhưng không có bằng chứng in vivo trong điều kiện sinh lý. Nghiên cứu này phát hiện ra rằng việc loại bỏ gen PINK1 làm giảm đáng kể biểu hiện Parkin bị phosphoryl hóa (pS65-Parkin) và dẫn đến sự hình thành thể Lewy từ quá trình tích lũy synuclein pS129- -.
Vai trò của quá trình phosphoryl hóa Parkin:
Nghiên cứu phát hiện ra rằng khi lão hóa, mức độ phosphoryl hóa Parkin giảm đáng kể dẫn đến sự tích tụ pS{0}}syn. Ở chất đen của khỉ già, độ không hòa tan của protein Parkin tăng lên, kèm theo mức độ cao hơn của các sản phẩm gây stress oxy hóa (ví dụ: yH2AX và 8-OhdG), càng đẩy nhanh quá trình tích lũy pS129- -syn. Điều này cho thấy rằng lão hóa có thể là một yếu tố quan trọng trong việc điều hòa quá trình phosphoryl hóa Parkin, làm trung gian cho rối loạn chức năng não. Các kết quả tiếp theo cho thấy rằng quá trình phosphoryl hóa S65 của Parkin rất quan trọng đối với khả năng bảo vệ thần kinh phụ thuộc PINK1{14}}. Sự biểu hiện quá mức của PINK1 và Parkin kiểu hoang dã đã làm tăng mức độ phosphoryl hóa Parkin, làm giảm sự tích lũy -synuclein bệnh lý trong não khỉ già, trong khi các đột biến Parkin (S65A) không thể bị phosphoryl hóa bởi PINK1 lại không có tác dụng này.
Phần kết luận
Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng in vivo đầu tiên cho thấy PINK1 kinase có thể phosphoryl hóa Parkin trong điều kiện sinh lý và việc giảm phosphoryl hóa Parkin có liên quan đến sự tích tụ pS{1}}synuclein. Việc tăng cường mức độ phosphoryl hóa Parkin làm giảm đáng kể sự tích tụ độc hại của pS129- -synuclein, mang lại khả năng bảo vệ thần kinh hiệu quả. Điều này đưa ra các cơ chế phân tử mới cho bệnh nhân PD mang đột biến PINK1 và Parkin có kiểu hình tương tự nhau và cho thấy rằng việc tăng cường hoạt động của Parkin có thể là một chiến lược điều trị tiềm năng cho bệnh Parkinson.
Phương pháp phân phối AAV trong nghiên cứu này:
- Động vật thí nghiệm: Khỉ Macaque
- kiểu huyết thanh: AAV9
- Người quảng bá: CMV, U6
- Phương pháp tiêm: Tiêm lập thể vào vỏ não trước trán, thể vân hoặc chất đen
- Liều tiêm: Hiệu giá virus 1 x 10^13 vg/mL, thể tích tiêm 5-10 μL
- Thời gian phát hiện: 2-3 tháng sau khi nhiễm bệnh
Ưu đãi công nghệ sinh học Prisysmô hình bệnh PD khỉ cynomolgusVàNền tảng phân phối thuốc có hướng dẫn của MRI-để hỗ trợ nghiên cứu bệnh Parkinson và nghiên cứu liệu pháp gen. Để biết thêm chi tiết, vui lòngliên hệ với chúng tôi. Kinh nghiệm sâu rộng của chúng tôi về dược lý học và mô hình bệnh ở động vật lớn đảm bảo kết quả chắc chắn và mang tính dự đoán cho nhu cầu nghiên cứu của bạn.
