PBPK Vs. Mô hình ngăn: Tại sao PBPK lại quan trọng

Mô hình Dược động học dựa trên sinh lý học (PBPK) đã trở thành một thành phần ngày càng quan trọng trong quá trình phát triển thuốc hiện đại. Tuy nhiên, giá trị của nó đôi khi bị giảm xuống còn hai tuyên bố đơn giản: PBPK chính xác hơn hoặc các cơ quan quản lý ngày càng chấp nhận nó.

Không có lời giải thích nào nắm bắt đầy đủ lý do tại sao PBPK lại hữu ích.

Các mô hình ngăn truyền thống có hiệu quả cao trong việc mô tả dữ liệu dược động học được quan sát. Hạn chế chính của chúng là chúng chủ yếu dựa trên dữ liệu: các thông số được ước tính từ cấu hình nồng độ-thời gian đo được và mô hình nói chung là đáng tin cậy nhất trong các điều kiện sinh lý và liều lượng được biểu thị bằng những dữ liệu đó.

Tuy nhiên, việc phát triển thuốc thường đòi hỏi các quyết định nằm ngoài tập dữ liệu lâm sàng có sẵn. Nên điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan như thế nào? Mức độ phơi nhiễm nào có thể xảy ra ở nhóm trẻ em? Thuốc dùng đồng thời có thể gây ra tương tác thuốc-thuốc (DDI) có liên quan đến lâm sàng không? Thực phẩm có thể làm thay đổi mức độ phơi nhiễm như thế nào?

Đây là những câu hỏi ngoại suy. Đây là nơi PBPK cung cấp một cách tiếp cận khác về cơ bản.

Mô hình ngăn truyền thống thể hiện cơ thể như một số ít các ngăn toán học. Các thông số như độ thanh thải (CL), thể tích phân bố (Vd), hằng số tốc độ hấp thụ (Ka) và hằng số tốc độ đào thải (ke) được ước tính từ các quan sát dược động học.

Cách tiếp cận này tương đối nhanh, có thể xử lý được về mặt thống kê và được thiết lập tốt để mô tả các hồ sơ PK. Nó vẫn là một công cụ thiết yếu để phân tích dược động học lâm sàng.

Hạn chế của nó không phải là sự phù hợp kém. Trên thực tế, mô hình ngăn có thể mô tả rất tốt dữ liệu nồng độ-thời gian quan sát được. Vấn đề nảy sinh khi mô hình được sử dụng để trả lời các câu hỏi nằm ngoài các điều kiện mà từ đó các tham số của nó được ước tính.

Ví dụ: nếu một loại thuốc tạo ra AUC là 1.000 ng·giờ/mL ở những người tình nguyện khỏe mạnh và 2.500 ng·giờ/mL ở bệnh nhân suy gan, thì mô hình ngăn có thể mô tả sự khác biệt quan sát được. Tuy nhiên, nó không cung cấp cơ sở cơ học để dự đoán sự thay đổi đó trước khi tiến hành nghiên cứu lâm sàng.

Mô hình PBPK có một cách tiếp cận khác. Cấu trúc mô hình dựa trên các đặc điểm sinh lý và giải phẫu, trong khithông số cụ thể của thuốccó nguồn gốc từ các nguồn như thí nghiệm in vitro, tài liệu và cơ sở dữ liệu sinh lý. Dữ liệu PK lâm sàng sau đó được sử dụng chủ yếu để xác minh mô hình thay vì chỉ đơn giản là ước tính mọi thông số mô hình.

Do đó, sự khác biệt cơ bản có thể được tóm tắt như sau:

Điểm mấu chốt là không nên xem PBPK đơn giản như một cách phức tạp hơn để khớp đường cong nồng độ-thời gian. Giá trị chính của nó là khả năng kết nối các đặc tính của thuốc với các quá trình sinh lý và sử dụng khuôn khổ đó để khám phá các tình trạng mà dữ liệu lâm sàng trực tiếp có thể bị hạn chế.

Ứng dụng mạnh nhất của PBPK là ngoại suy theo các điều kiện sinh lý, bệnh lý và điều trị.

Mô hình PBPK cơ học có thể kết hợp những thay đổi trong lưu lượng máu qua gan, lượng enzyme dồi dào, trọng lượng cơ thể, tuổi tác, chức năng cơ quan và các biến số sinh lý khác. Điều này giúp có thể mô phỏng các tình huống như suy gan hoặc thận, dân số trẻ em, béo phì và sự khác biệt về dược động học.

PBPK cũng có thể được sử dụng để đánh giá các điều kiện định lượng thay thế. Ví dụ: một mô hình đã được xác thực có thể hỗ trợ phép ngoại suy từ phơi nhiễm-liều đơn sang phơi nhiễm nhiều-liều hoặc từ công thức hoặc hồ sơ phát hành này sang hồ sơ phát hành khác.

Đánh giá tương tác thuốc-thuốc là một ứng dụng chính khác. Tùy thuộc vào thuốc và cơ chế, mô hình PBPK có thể kết hợp quá trình chuyển hóa qua trung gian CYP-, tác dụng vận chuyển như P-glycoprotein (P-gp) và OATP, cũng như cảm ứng và ức chế enzyme hoặc chất vận chuyển.

Cấu trúc cơ học này đặc biệt có giá trị khi câu hỏi không chỉ liên quan đến điều gì đã xảy ra trong một nghiên cứu lâm sàng mà còn là tại sao nó lại xảy ra và điều gì có thể xảy ra trong một tình trạng sinh lý hoặc điều trị khác.

Vai trò điều tiết của PBPK đã phát triển đáng kể trong thập kỷ qua.

Hướng dẫn năm 2018 của FDA về phân tích PBPK đã đặt ra những kỳ vọng về định dạng, nội dung và xác minh mô hình, đặc biệt đối với các ứng dụng DDI. Sau đó, FDA đã mở rộng việc xem xét PBPK sang các ứng dụng dược phẩm sinh học, bao gồm các tác dụng đối với thực phẩm, thay đổi công thức và một số câu hỏi liên quan đến miễn trừ sinh học-. ICH M12 đã kết hợp sâu hơn các phương pháp tiếp cận PBPK vào khuôn khổ rộng hơn cho các nghiên cứu về tương tác thuốc.

Theo tài liệu nguồn được xem xét cho bài viết này, PBPK đã được sử dụng làm bằng chứng chính trong 65 trong số 245 đơn đăng ký thuốc mới hoặc đơn đăng ký giấy phép sinh học được xem xét từ năm 2020 đến năm 2024, trong đó DDI đại diện cho lĩnh vực ứng dụng chiếm ưu thế. Các ứng dụng khác bao gồm suy giảm nội tạng, tương tác thuốc-gen, sự phát triển của trẻ em, ảnh hưởng của thực phẩm và các câu hỏi liên quan đến-sự hấp thụ.

Tuy nhiên, việc chấp nhận theo quy định không nên được hiểu là sự thay thế tự động cho các nghiên cứu lâm sàng. Mục đích sử dụng theo quy định dự định xác định mức độ yêu cầu về trình độ chuyên môn và xác minh của mô hình.

Mô hình PBPK có thể cung cấp hỗ trợ cơ học định tính nhưng không đủ để biện minh cho một biện pháp miễn trừ sinh học định lượng. Đối với các ứng dụng liên quan đến miễn trừ nghiên cứu lâm sàng, mô hình phải được xác nhận phù hợp với mục đích sử dụng cụ thể và các điều kiện đang được đánh giá.

Sự khác biệt này rất quan trọng khi phát triển chiến lược PBPK: mô hình phải được thiết kế xoay quanh câu hỏi về quy định hoặc phát triển được xác định rõ ràng thay vì được xây dựng dưới dạng mô hình có mục đích chung mà không có bối cảnh quyết định cụ thể.

Lịch sử phát triển của venetoclax cung cấp một ví dụ hữu ích về việc mô hình PBPK có thể cung cấp thông tin mà mô hình PK thông thường không thể.

Venetoclax là chất ức chế BCL-2 có độ hòa tan và độ thấm thấp và có tác dụng rõ rệt đối với thực phẩm. Việc sử dụng bữa ăn có nhiều chất béo-có thể làm tăng nguy cơ phơi nhiễm lên gấp nhiều lần. Phân tích PK theo từng ngăn truyền thống có thể mô tả sự thay đổi quan sát được trong AUC, nhưng nó không thể giải thích các cơ chế hấp thu cơ bản hoặc dự đoán những thay đổi trong công thức có thể ảnh hưởng đến tác dụng của thực phẩm như thế nào.

Phương pháp tiếp cận PBPK cơ học sử dụng mô hình hấp thụ GastroPlus ACAT đã kết hợp thông tin bao gồm các yếu tố sinh lý liên quan đến độ hòa tan, logP, pKa và mật. Mô hình này có thể tái tạo mức độ ảnh hưởng của thực phẩm và khám phá những khác biệt liên quan đến công thức và điều kiện hấp thụ.

Tầm quan trọng của ví dụ này không phải là PBPK tạo ra sự phù hợp tốt hơn với dữ liệu hiện có. Đúng hơn, mô hình cơ học đã cung cấp một khuôn khổ để hiểu các yếu tố sinh lý như bài tiết mật và làm rỗng dạ dày có thể ảnh hưởng đến sự hấp thụ và phơi nhiễm thuốc như thế nào. Công việc tiếp theo đã mở rộng cách tiếp cận này để dự đoán tiền lâm sàng về tác dụng của thực phẩm, minh họa cách PBPK có khả năng giải quyết một số câu hỏi phát triển sớm hơn trong quá trình phát triển thuốc.

Giá trị của mô hình PBPK phụ thuộc rất nhiều vào cách nó được xây dựng và xác minh.

Một sai lầm phổ biến là coi PBPK là một vấn đề nâng caomô hình ngănvà ước tính các thông số cơ học chính trực tiếp từ dữ liệu PK lâm sàng. Ví dụ: các thông số như độ thanh thải nội tại (CLint), Km hoặc tỷ lệ không liên kết (fu) phải được hỗ trợ bởi thông tin cơ học độc lập thay vì chỉ điều chỉnh cho đến khi phù hợp với tập dữ liệu lâm sàng.

Nếu các thông số được lấy một cách hiệu quả từ cùng một dữ liệu lâm sàng mà mô hình sau đó được sử dụng để dự đoán thì mô hình có thể có giá trị giới hạn cho phép ngoại suy. Như bài viết nguồn nhấn mạnh, mô hình PBPK nên giữ lại cơ sở cơ học của nó thay vì chỉ đơn giản đặt cấu trúc sinh lý xung quanh các thông số phù hợp theo kinh nghiệm.

Mô hình hóa hiệu ứng thực phẩm-minh họa một nguồn lỗi tiềm ẩn khác. Tác dụng của thực phẩm không nhất thiết phải được giải thích bằng một sự thay đổi duy nhất về độ pH dạ dày. Việc làm sạch dạ dày, bài tiết axit mật, vận chuyển qua đường ruột, hoạt động của CYP3A4 hoặc P-gp và sự hấp thụ của bạch huyết đều có thể góp phần tùy thuộc vào hợp chất. Một mô hình loại trừ các cơ chế liên quan có thể tái tạo một tập dữ liệu trong khi không dự đoán được tình trạng sinh lý khác.

Vì lý do này, việc phát triển PBPK nên bắt đầu bằng câu hỏi mà mô hình dự kiến ​​​​sẽ trả lời. Sau đó, các tham số, giả định, bộ dữ liệu xác minh và độ phức tạp của mô hình cần thiết sẽ được xác định theo mục đích sử dụng đó.

PBPK có giá trị nhất khi nó giải quyết một quyết định phát triển cụ thể mà không thể trả lời thỏa đáng chỉ bằng dữ liệu lâm sàng hiện có.

Đối với một chương trình, mức độ ưu tiên có thể là dự đoán DDI. Đối với một trường hợp khác, đó có thể là suy gan, ngoại suy ở trẻ em, hiệu ứng thực phẩm, phát triển công thức hoặc hỗ trợ nộp hồ sơ quản lý.

Một mô hình được thiết kế xoay quanh một câu hỏi xác định có thể tập trung nỗ lực phát triển và xác nhận vào các cơ chế quan trọng nhất. Ngược lại, cố gắng xây dựng một mô hình toàn diện không cần thiết có thể làm tăng độ phức tạp mà không cải thiện tính hữu ích của nó đối với quyết định phát triển thực tế.

Đây cũng là lý do tại sao PBPK và các mô hình PK theo từng ngăn truyền thống không nên được xem là các phương pháp cạnh tranh. Chúng trả lời các câu hỏi khác nhau và có thể bổ sung cho nhau trong cùng một chương trình phát triển.

Các mô hình ngăn vẫn có hiệu quả cao trong việc mô tả PK được quan sát và ước tính các thông số liên quan đến phơi nhiễm-. PBPK mở rộng phân tích bằng cách cung cấp khung cơ học cho phép ngoại suy ngoài tập dữ liệu gốc.

Mô hình PBPK cũng đang phát triển cùng với các phương pháp tính toán và thử nghiệm mới. Tài liệu nguồn nêu bật mối quan tâm ngày càng tăng đối với việc ước tính các đặc tính của thuốc được-học tập{2}}hỗ trợ bằng máy cũng như việc sử dụng các chất hữu cơ và hệ thống vi sinh lý (MPS) để tạo ra các đầu vào in vitro phù hợp hơn về mặt sinh lý.

Những phát triển này có thể cải thiện chất lượng và tính sẵn có của các tham số mô hình, nhưng chúng không thay đổi nguyên tắc trung tâm của PBPK: mô hình phải được chứng minh một cách cơ học, được xác minh phù hợp và liên kết với câu hỏi phát triển được xác định rõ ràng.

Do đó, đối với các nhà phát triển thuốc, câu hỏi thực tế không phải là liệu PBPK có phức tạp hơn mô hình ngăn hay không. Câu hỏi hữu ích hơn là liệu một mô hình cơ học có thể đưa ra câu trả lời đáng tin cậy cho một quyết định không thể giải quyết thỏa đáng bằng cách sử dụng dữ liệu có sẵn hay không.

Đó là nơi PBPK có giá trị lớn nhất trongDMPK hiện đạivà mô hình hóa-sự phát triển thuốc có hiểu biết.

Liên hệ với Prisys Biotech