Liên hợp thuốc kháng thể (ADC) hoạt động bằng cách nhắm mục tiêu cụ thể vào các kháng nguyên bề mặt tế bào khối u thông qua kháng thể đơn dòng (mAbs). Thành phần kháng thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc nhận dạng tế bào khối u có chọn lọc và thông qua quá trình nội bào qua trung gian thụ thể-, cho phép ADC xâm nhập vào tế bào khối u. Bên trong, các loại thuốc phân tử nhỏ-được giải phóng bằng quá trình thủy phân hoặc phân tách bằng enzyme để tiêu diệt tế bào khối u. Điều cần thiết là tiến hành nghiên cứu và đánh giá dược lực học dựa trên các đặc điểm cấu trúc và khía cạnh kỹ thuật của ADC.
Prisys Biotech chuyên nghiên cứu dược lý tiền lâm sàng sử dụng khỉ ăn cua-làm mô hình. Chúng tôi cung cấp các nghiên cứu-trên động vật quy mô lớn và toàn diện nhằm cung cấp dữ liệu có giá trị về hoạt động và hiệu quả của thuốc. Sử dụng công nghệ tiên tiến và chuyên môn về liên hợp thuốc kháng thể (ADC)dược động học (PK)Vàdược lực học (PD), Prisys Biotech hỗ trợ quá trình phát triển thuốc. Các nghiên cứu của chúng tôi cho phép đánh giá chính xác quá trình phân phối, chuyển hóa và đào thải thuốc, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình chuyển đổi từ nghiên cứu tiền lâm sàng sang thử nghiệm lâm sàng.
1. Đánh giá hiệu quả nhắm mục tiêu ADC
cáchiệu quảcủa ADC phụ thuộc rất nhiều vào cơ chế phân phối có mục tiêu của thành phần mAb. Sự kết hợp với các phân tử liên kết và thuốc có thể làm thay đổi ái lực của mAb với các vị trí mục tiêu, khiến hiệu quả nhắm mục tiêu tổng thể trở nên quan trọng trong quá trình phát triển ADC. Nên đánh giá kỹ lưỡng bằng cả phương pháp in vitro và in vivo. Trong ống nghiệm, các phương pháp như Biacore, ELISA cạnh tranh và phương pháp tế bào học dòng chảy có thể đo ái lực liên kết ADC với kháng nguyên đích. In vivo, các mô hình khối u biểu hiện mức độ cao của kháng nguyên đích có thể đánh giá sự phân bố ADC trong các mô khối u và các phương pháp thay thế (ví dụ: xét nghiệm miễn dịch đánh dấu bằng phóng xạ) có thể được sử dụng nếu ELISA tiêu chuẩn không khả thi. Các nhóm kiểm soát có tế bào âm tính-kháng nguyên hoặc ADC không-đặc hiệu, cũng như bao gồm một nhóm thuốc phân tử-nhỏ, xác thực thêm các đặc điểm nhắm mục tiêu ADC.
2. Đánh giá quá trình nội bào của tế bào khối u qua trung gian ADC-
Đối với một số ADC, hiệu quả phụ thuộc vào quá trình nhập bào của chất liên hợp, một quá trình được hình thành bởi các yếu tố như tính chọn lọc của kháng nguyên, ái lực liên kết và các tuyến vận chuyển nội bào. Quá trình phát triển thuốc ở giai đoạn đầu- nên xác định các ADC phù hợp nhất cho chứng nội bào. Động học nội bào nên được đánh giá bằng các phương pháp như tế bào học dòng chảy hoặc kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang đồng tiêu. Ngoài ra, dược động học tế bào, so sánh nồng độ thuốc trong phân tử nhỏ giữa tế bào kháng nguyên-dương tính và kháng nguyên{6}}âm tính, giúp xác định hiệu quả nhập bào. Đối với các ADC hoạt động hiệu quả mà không nhập bào, bước đánh giá này có thể được bỏ qua.
3. Kiểm tra tác dụng chống ung thư của ADC
Thử nghiệm hiệu quả chống ung thư của ADC tuân theo các phương pháp in vitro và in vivo tương tự như các loại thuốc chống ung thư khác. Thiết kế thử nghiệm, đặc biệt là các nhóm kiểm soát, là chìa khóa. Các biện pháp kiểm soát được đề xuất bao gồm một nhóm chỉ mAb{2}}để đánh giá xem ADC có mang lại hiệu quả chống ung thư vượt trội hay không, một nhóm ADC không liên quan để kiểm tra tính đặc hiệu của mục tiêu và một nhóm kiểm soát phân tử nhỏ-có phân tử tương đương với ADC mục tiêu. Nên thử nghiệm sơ bộ mở rộng để đảm bảo thiết kế nghiên cứu hiệu quả cho thử nghiệm chống ung thư in vivo và in vitro.
4. Đánh giá kháng thể-Chức năng tác động qua trung gian của ADC
Các phân nhóm IgG khác nhau cung cấp các chức năng tác động khác nhau, trong đó IgG1 được biết đến với tác dụng gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể-{2}}(ADCC) mạnh hơn và tác dụng gây độc tế bào phụ thuộc-phụ thuộc (CDC) bổ sung (CDC), trong khi IgG2 và IgG4 yếu hơn. Các ADC yêu cầu tác dụng chống ung thư nâng cao từ các chức năng tác động hoặc những ADC cần tránh các độc tính tiềm ẩn-ngoài mục tiêu nên được đánh giá các chức năng qua trung gian Fc-, đặc biệt nếu sự liên hợp có thể làm thay đổi các chức năng này. Việc kiểm tra chức năng tác động là rất quan trọng trong trường hợp mAbs trần thể hiện hoạt động Fc, mặc dù các chức năng tác động thường không ảnh hưởng đáng kể đến hiệu quả của ADC.
5. Đánh giá các ADC nhắm mục tiêu vào khối u-Các kháng nguyên liên quan trong các tế bào không phải- khối u
Một số ADC nhất định nhắm đến các kháng nguyên liên quan đến khối u-không biểu hiện trên tế bào khối u mà trên mạch máu hoặc mô đệm liên quan, đòi hỏi các phương pháp đánh giá duy nhất. Các xét nghiệm ức chế tăng sinh tế bào in vitro tiêu chuẩn có thể không phù hợp. Thay vào đó, các xét nghiệm dựa trên cơ chế của thuốc, chẳng hạn như xét nghiệm ức chế tăng sinh HUVEC hoặc xét nghiệm tạo mạch màng màng đệm, được khuyến nghị để đánh giá các ADC chống{3}}tạo mạch. Trong trường hợp kháng nguyên mục tiêu là đặc hiệu của con người, thì các phương pháp thay thế, chẳng hạn như phân tử thay thế hoặc mô hình động vật được nhân bản hóa, nên được sử dụng để đánh giá dược lực học.
Prisys Biotech duy trì cơ sở vật chất-chất lượng cao và tuyển dụng một nhóm có kinh nghiệm về dược lý động vật-lớn, định vị chúng tôi là nhà cung cấp dịch vụ nghiên cứu tiền lâm sàng. Các nghiên cứu PK và PD của chúng tôi, đặc biệt là những nghiên cứu được thực hiện vớiloài linh trưởng không phải con người, cung cấp một nền tảng có giá trị cho sự phát triển của ADC và các loại thuốc sinh học khác. Chúng tôi khuyến khích bạn khám phá các khả năng của chúng tôi và khám phá cách chúng tôi có thể hỗ trợ các chương trình phát triển thuốc của bạn bằng những thông tin chi tiết mạnh mẽ, dựa trên dữ liệu.
