Do cấu trúc phức tạp và đa dạng của ADC cũng như nồng độ thuốc phân tử nhỏ-nhỏ được giải phóng trong các mẫu sinh học thấp,dược động học (PK)đánh giá đặt ra nhiều thách thức. Những thách thức này chủ yếu nằm ở đặc điểm PK, mối tương quan PK{1}}PD, chất phân tích mục tiêu, phương pháp phân tích sinh học và diễn giải dữ liệu.
Thiết kế nghiên cứu PK và lựa chọn loài cho ADC
Do tính đặc hiệu của ADC, nên tiến hành các nghiên cứu PK đơn liều và đa liều ở các loài động vật có liên quan. Nếu loài gặm nhấm không có liên quan về mặt dược lý hoặc chỉ có loài không-gặm nhấm là có liên quan thì các nghiên cứu PK có thể chỉ giới hạn ở các loài không-gặm nhấm. Sự khác biệt về PK giữa các loài có thể tác động đáng kể đến dự đoán về liều lượng-phản ứng trong các nghiên cứu về độc tính và việc đánh giá PK của mỗi ADC phải tuân theo cách tiếp cận từng trường hợp cụ thể dựa trên các đặc điểm của nó. Công thức, nồng độ và phương pháp sử dụng ADC phải phù hợp nhất có thể với những gì được sử dụng trong độc tính học hoặc thử nghiệm lâm sàng, với sự xác nhận về nồng độ công thức sử dụng trong quá trình nghiên cứu.
Các thông số và phân tích ADC PK chính
Các chất phân tích phổ biến cho hồ sơ ADC PK bao gồm:
- ADC nguyên vẹn và/hoặc kháng thể tổng số(cả liên hợp và không liên hợp).
- Thuốc phân tử nhỏ miễn phívà/hoặc kháng thể trần (nếu ADC cạnh tranh bằng cách liên kết kháng thể với mục tiêu thì việc phát hiện này cũng trở nên quan trọng).
Các nghiên cứu PK cốt lõi dành cho ADC đánh giá tính ổn định của ADC, đường cong-nồng độ trong huyết tương theo thời gian,Hấp thu, phân phối, chuyển hóa và bài tiết (ADME). Đối với các phân tử nhỏ mới, nên tích hợp các phương pháp in vivo và in vitro để định lượng mức độ phơi nhiễm của hệ thống, các đặc điểm liên kết và bài tiết với protein huyết tương. Sự phân bố vào các khối u và các mô bình thường cũng cần được nghiên cứu và có thể cần phải đánh giá toàn diện các chất chuyển hóa thuốc phân tử nhỏ, bao gồm mức phơi nhiễm trong hệ thống, hồ sơ chất chuyển hóa và đường thanh thải.
Cơ chế chuyển hóa và bài tiết ADC
Cơ chế loại bỏ chính của ADC bao gồm hai con đường:
- Tách rời– sự phân tách liên kết giải phóng thuốc phân tử nhỏ trong khi vẫn giữ lại khung kháng thể.
- Sự phân hủy– phân hủy kháng thể thành peptide/axit amin và giải phóng các độc tố phân tử nhỏ{0}}tự do hoặc liên kết.
Sự giảm nồng độ ADC in vivo chủ yếu xảy ra thông qua quá trình phân hủy enzym và tách các thuốc phân tử nhỏ. Tỷ lệ thanh thải khác nhau giữa tổng kháng thể và ADC phản ánh độ ổn định in vivo của ADC và gián tiếp cung cấp thông tin chuyên sâu về độ ổn định của trình liên kết và tốc độ giải phóng tải trọng. Ngoài ra, các nghiên cứu PK ADC được hưởng lợi từ việc đánh giá khả năng sinh miễn dịch để theo dõi phản ứng kháng thể kháng-ADC (ATA), góp phần làm sạch ADC và có thể ảnh hưởng đến hiệu quả và độ an toàn điều trị.
Phân phối ADC và mức độ liên quan lâm sàng
Sự phân bố ADC trong cơ thể thường giống với sự phân bố của kháng thể không liên hợp, vì các kháng thể quyết định phần lớn cấu trúc của ADC. Ban đầu chỉ giới hạn trong máu, ADC thể hiện khả năng thâm nhập mô hạn chế nhưng có xu hướng tích tụ trong các cơ quan có-máu-có lưu lượng cao (ví dụ: gan, thận). Sự phân bố sinh học của ADC phụ thuộc vào biểu hiện kháng nguyên đích và tốc độ nội hóa tế bào. Thuốc ADC có thể tích lũy trong các mô mục tiêu và không{7}}đích, gây ra các tác dụng dược lý hoặc độc tính tiềm ẩn do giải phóng tải trọng gây độc tế bào sau đó.
Hiểu được sự phân bố sinh học của ADC là điều cần thiết để tạo mối tương quan giữa hồ sơ dược lý và độc tính của nó, hỗ trợ thiết kế ADC được tối ưu hóa và hướng dẫn đánh giá an toàn lâm sàng.
Các phương pháp tiếp cận kết hợp trong nghiên cứu ADC PK
Sự phức tạp của ADC PK đòi hỏi một cách tiếp cận kết hợp sử dụng in vivo, in vitro,động vậtvà nghiên cứu về con người. Các phương pháp tiếp cận tích hợp-chẳng hạn như nghiên cứu độ ổn định giữa các loài và mục tiêu-biểu hiện các dòng tế bào-làm rõ quá trình trao đổi chất ADC, hỗ trợ xác định chất chuyển hóa và thiết lập mức độ phù hợp tiền lâm sàng. Ví dụ: trong quá trình phát triển T{5}}DM1, các nghiên cứu chuyển hóa ADC và DM1 ở chuột đã cung cấp dữ liệu cơ bản cho các thử nghiệm trên người và nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi các tương tác thuốc-thuốc (DDI) khi ADC được sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4/5.
