Bất chấp những tiến bộ liên tục trong liệu pháp Kháng thể-Liên hợp thuốc (ADC), vẫn còn một số thách thức. Ví dụ: cấu trúc phức tạp của ADC dẫn đến chi phí sản xuất cao và thời gian bán thải dài,{2}}làm tăng độc tính toàn thân do phơi nhiễm kéo dài trong huyết tương. Do đó, các liên hợp thuốc (PDC) peptide{4}} đã nổi lên như một giải pháp thay thế đầy hứa hẹn. PDC bao gồm ba thành phần: peptit dẫn đường, chất liên kết và thuốc tải trọng. Bằng cách sử dụng ái lực cao của các peptide dẫn đường đối với các thụ thể trên bề mặt khối u, PDC đưa thuốc có trọng tải trực tiếp đến mục tiêu.
Peptide-Liên hợp thuốc (PDC) đã nổi lên như một nền tảng trị liệu nhắm mục tiêu đầy hứa hẹn nhằm giải quyết một số hạn chế của Kháng thể-Liên hợp thuốc (ADC), bao gồm kích thước phân tử lớn, thời gian lưu thông kéo dài và chi phí sản xuất cao. Được cấu tạo từ peptit nhắm mục tiêu, trình liên kết và trọng tải trị liệu, PDC có thể phân phối có chọn lọc nhiều loại tác nhân-bao gồm hóa trị liệu, hạt nhân phóng xạ, protein và axit nucleic-đến các vị trí bệnh. Kích thước nhỏ hơn, khả năng thâm nhập mô được cải thiện, khả năng sinh miễn dịch thấp hơn và quy trình sản xuất đơn giản hóa khiến chúng trở thành phương thức-thế hệ tiếp theo hấp dẫn để phân phối thuốc nhắm mục tiêu.
Hoạt động dược động học của PDC phần lớn được xác định bởi các đặc tính bên trong của các phân tử peptide. Hầu hết các PDC được tiêm tĩnh mạch vì peptide có sinh khả dụng đường uống kém và bị thoái hóa nhanh chóng trong đường tiêu hóa. Sau khi sử dụng, PDC trải qua quá trình nhắm mục tiêu-qua trung gian thụ thể và hấp thu tế bào nhưng cũng phải đối mặt với những thách thức như thoái hóa phân giải protein nhanh chóng, độ thanh thải ở thận và khả năng giải phóng-tải trọng ngoài mục tiêu. Quá trình trao đổi chất của chúng liên quan đến việc xử lý thuốc qua trung gian mục tiêu (TMDD), sự phân giải protein không{6}}đặc hiệu và trong một số trường hợp là các phản ứng miễn dịch có thể tạo ra kháng thể kháng thuốc (ADA), tất cả đều ảnh hưởng đến việc tiếp xúc, hiệu quả và độ an toàn của thuốc.
Đánh giá dược động học hiệu quả là điều cần thiết để tối ưu hóa sự phát triển PDC. Trong quá trình phát hiện ban đầu, các nghiên cứu về DMPK nên tập trung vào việc cải thiện độ ổn định của peptit, kéo dài-thời gian bán hủy, xác định đặc điểm của các chất chuyển hóa và đánh giá sự phân bố trong mô để giảm thiểu-độc tính ngoài mục tiêu. Ở giai đoạn ứng cử viên lâm sàng, cả PDC nguyên vẹn và khối lượng được giải phóng đều phải được theo dõi định lượng in vivo, trong khi các nghiên cứu về liều lượng-lặp lại sẽ đánh giá sự hình thành ADA và hiệu quả nhắm mục tiêu vào mô. Mặc dù vẫn còn những thách thức như mất ổn định peptide, tính đặc hiệu nhắm mục tiêu hạn chế và độ phức tạp phân tích, nhưng những tiến bộ liên tục trong công nghệ liên hợp và kỹ thuật peptide được kỳ vọng sẽ đẩy nhanh sự phát triển của PDC như một loại trị liệu nhắm mục tiêu quan trọng.
Kết luận và triển vọng
Thiết kế của thuốc PDC tích hợp các ưu điểm của việc nhắm mục tiêu peptide và nhiều loại thuốc khác nhau. Các phê duyệt theo quy định gần đây đối với các loại thuốc điều trị bằng hạt nhân phóng xạ và các tác nhân chẩn đoán đã nêu bật tiềm năng của các loại thuốc này. Việc khuyến khích các kết quả lâm sàng từ các quy trình lâm sàng đang diễn ra càng nhấn mạnh thêm lời hứa của họ. Với sự kết hợp của các thực thể phân tử khác nhau và các peptide nhắm mục tiêu, việc phát triển thuốc PDC có tiềm năng lớn cho tương lai.
