Prisys Biotech, được thành lập vào năm 2011, là CRO hàng đầu chuyên vềmô hình bệnh linh trưởng không phải người (NHP). Chúng tôi cung cấp các giải pháp toàn diện chonghiên cứu dược lý và hiệu quả, đánh giá an toàn, nghiên cứu dấu ấn sinh học và xác nhận khái niệm cơ chế. Bằng cách sử dụng các mô hình động vật độc đáo của chúng tôi, bao gồm NHP, chó thí nghiệm, chúng tôi cung cấp các kết quả có tính dự đoán và xác thực giúp nâng cao đáng kể tiềm năng chuyển đổi của nghiên cứu y sinh, giảm nguy cơ thất bại trong ứng dụng lâm sàng.
Hàng rào máu não (BBB) là rào cản lớn ngăn chặn thuốc xâm nhập vào cơ thể.hệ thống thần kinh trung ương (CNS)từ ngoại vi. Được cấu tạo chủ yếu từ các mao mạch não, BBB điều chỉnh cân bằng ion và vận chuyển chất dinh dưỡng đồng thời hoạt động như một rào cản chống lại các chất có hại ngoại sinh. Các mao mạch này được hình thành bởi các tế bào nội mô vi mạch não, được bao quanh bởi các tế bào ngoại vi và một lớp nền dày 30-40nm và được bao phủ bởi các chân cuối của tế bào hình sao gần tế bào thần kinh.
Mặc dù BBB biểu hiện một số protein vận chuyển và thụ thể, những con đường này chủ yếu được thiết kế để vận chuyển chất dinh dưỡng. Các chất hòa tan trong nước có thể xâm nhập qua con đường cạnh tế bào, trong khi các chất hòa tan trong lipid có thể khuếch tán thụ động hoặc được vận chuyển tích cực bởi các protein vận chuyển. Một phương pháp quan trọng để vượt qua BBB là chuyển hóa qua trung gian thụ thể (RMT), trong đó các chất nội sinh như sắt/transferrin, insulin và lipoprotein xâm nhập vào não. Tuy nhiên, hầu hết các phân tử nhỏ và gần như tất cả các phân tử lớn thường khó vượt qua BBB do các mối nối chặt chẽ và các protein vận chuyển ABC.
Thụ thể transferrin (TfR)
Thụ thể transferrin có hai loại phụ: TfR1 và TfR2. TfR1 được biểu hiện có chọn lọc cao trong các tế bào nội mô mao mạch não và tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình nhập bào và chuyển mã transferrin (Tf). Được biết đến với tên CD71, TfR1 là một glycoprotein xuyên màng loại II được hình thành bởi hai tiểu đơn vị 90 kDa được kết nối bằng liên kết disulfide. TfR2 cũng liên kết với Tf tuần hoàn, nhưng vai trò sinh lý của nó là duy trì nồng độ sắt hơn là hấp thu sắt trong tế bào. Các phối tử cho TfR, các hệ thống phân phối như liposome hoặc hạt nano và các kháng thể đặc hiệu với thụ thể có thể đi qua BBB thông qua con đường này.
Ví dụ, các kháng thể chống chuột kết hợp với EGF được dán nhãn phóng xạ đã được sử dụng để chụp ảnh khối u não. Các nghiên cứu về kháng thể đặc hiệu kép nhắm vào TfR và BACE1 ( -secretase-1) đối với bệnh Alzheimer cho thấy ái lực cao hơn với TfR dẫn đến nhiều TfR xâm nhập vào lysosome hơn và bị thoái hóa. Do đó, ái lực TfR tối ưu là rất quan trọng để cung cấp kháng thể đến não một cách hiệu quả, làm tăng mức độ tiếp xúc của vị trí mục tiêu.
Cơ quan thụ cảm insulin (IR)
Ngoài việc được biểu hiện nhiều ở gan và ruột, thụ thể insulin còn có mặt trong BBB, đóng vai trò là con đường chính để insulin đi vào não. Tương tự, các loại thuốc hoặc phân tử khác có khả năng xâm nhập vào não thông qua thụ thể này, miễn là chúng có thể liên kết với nó.
Ví dụ, peptide được đánh dấu phóng xạ A 1-40 kết hợp với kháng thể thụ thể insulin làm tăng nồng độ peptide não ở khỉ rhesus so với kháng thể không liên hợp. Ngoài ra, yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) kết hợp với kháng thể thụ thể insulin cho thấy nồng độ trong não tăng lên ở khỉ rhesus. Phương pháp này đã đưa thành công -L-iduronidase đến não để điều trị bệnh mucopolysaccharidosis, một chứng rối loạn lưu trữ lysosomal.
Thụ thể Lipoprotein mật độ thấp (LDLR)
LDLR, một loại protein đa chức năng, được biểu hiện trong các mao mạch não. LDL hoặc các lipoprotein khác chứa ApoB100 hoặc ApoE có thể liên kết với LDLR, tạo điều kiện cho tế bào hấp thu lipid. Quá trình này, được gọi là con đường thụ thể LDL, cho phép các phân tử lớn được vận chuyển qua các tế bào nội mô não.
Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng siRNA liên hợp với cholesterol nhắm mục tiêu OAT3 mRNA, được nhúng trong lipoprotein nội sinh, đã vận chuyển thành công siRNA đến não ở chuột, mang lại phương pháp làm im lặng gen tiềm năng cho các bệnh về não.
Protein liên quan đến thụ thể Lipoprotein mật độ thấp 1 (LRP1)
LRP1, có cấu trúc và chức năng tương tự LDLR, vận chuyển các phối tử qua BBB, bao gồm protein A, chất kích hoạt plasminogen mô, Apo-E2 và Apo-E3. LRP1 làm trung gian cho dòng protein chảy ra từ não, khiến nó trở thành mục tiêu tiềm năng để điều trị bệnh thoái hóa thần kinh.
Thụ thể leptin (LepR)
Leptin, một loại hormone peptide bao gồm 167 axit amin, điều chỉnh trọng lượng cơ thể bằng cách liên kết với các thụ thể leptin trong nhân vòng cung và vượt qua BBB thông qua quá trình chuyển mã. Tổn thương hoặc mất thụ thể leptin có thể dẫn đến béo phì. Các nhà nghiên cứu đã chuyển thành công các hạt nano kết hợp với các axit amin chuỗi leptin quan trọng vào não ở loài gặm nhấm.
Cơ quan thụ cảm cho các sản phẩm cuối cùng của quá trình Glycation nâng cao (RAGE)
RAGE, một thụ thể xuyên màng siêu họ globulin miễn dịch 35 kDa, được biểu hiện rộng rãi trong các tế bào khác nhau, bao gồm tế bào nội mô, tế bào cơ trơn và tế bào thần kinh. RAGE tương tác với protein A, làm trung gian vận chuyển nó qua BBB. Không giống như LRP1, tạo điều kiện cho dòng protein A chảy ra, RAGE vận chuyển A từ ngoại vi vào não.
Cơ quan thụ cảm nhặt rác (SR)
Được phát hiện trong các đại thực bào, SR làm trung gian cho sự hấp thu và phân hủy LDL biến đổi. SR được biểu hiện ở các tế bào nội mô vi mạch não, tạo điều kiện cho sự hấp thu của các polyanion như protein succinyl hóa. SR I và II được biểu hiện ở các vi mạch não, với SR I làm trung gian hấp thu vitamin E ở lợn.
Phần kết luận
BBB bảo vệ não bằng cách ngăn chặn các chất có hại xâm nhập, đồng thời cho phép các chất dinh dưỡng thiết yếu đi qua. Chuyển mã qua trung gian thụ thể cung cấp các con đường tiềm năng cho sinh học xâm nhập vào não. Bằng cách liên hợp các thụ thể có liên quan như transferrin hoặc phát triển các kháng thể và peptide đặc hiệu với thụ thể, các nhà nghiên cứu có thể khai thác những con đường này để phân phối thuốc. Trong khi TfR và IR là những thụ thể được nghiên cứu nhiều nhất về khả năng phân phối thuốc vào hệ thần kinh trung ương thì các thụ thể khác như LRP1, LRP2, LepR, RAGE và SR cũng có tiềm năng, mặc dù có nhiều thách thức hơn.
Phát triển thuốc chobệnh thần kinh trung ươngvẫn còn khó khăn, với ít đột phá trong việc điều trị các bệnh như bệnh Alzheimer và u thần kinh đệm. Chuyển mã qua trung gian thụ thể là một chiến lược đầy hứa hẹn và những tiến bộ trong công nghệ phân phối có thể mở đường cho các phương pháp điều trị mới cho các rối loạn thần kinh trung ương.
Prisys Biotech cung cấp các giải pháp tiên tiếnMô hình bệnh NHPvà các dịch vụ toàn diện trong nghiên cứu hiệu quả và dược lý động vật quy mô lớn để hỗ trợ các nỗ lực nghiên cứu và phát triển của bạn. Kinh nghiệm sâu rộng và các mô hình đổi mới của chúng tôi đảm bảo kết quả chắc chắn và có tính dự đoán, nâng cao tiềm năng chuyển đổi cho nghiên cứu y sinh của bạn. Để biết thêm chi tiết, vui lòng truy cập trang web của chúng tôi.
