Quá trình phát triển thuốc mới có thể được chia thành bốn giai đoạn chính: (1) Khám phá thuốc, (2) Nghiên cứu tiền lâm sàng, (3) Nghiên cứu lâm sàng và (4) Ứng dụng thuốc mới (NDA). Trong giai đoạn tiền lâm sàng, các nghiên cứu về dược động học và độc tính được tiến hành. Những nghiên cứu này liên quan đến các đối tượng động vật như chuột cống, chuột nhắt, thỏ và khỉ, đòi hỏi phải sử dụng các công thức đơn giản (công thức phi{6}}lâm sàng) để định lượng cho động vật. Các phân tử thuốc ban đầu thường nhỏ và hòa tan đủ, có thể được xử lý bằng các công thức đơn giản. Tuy nhiên, hầu hết các phân tử thuốc hiện đại đều có độ hòa tan kém, khiến các công thức truyền thống không còn phù hợp. Vì vậy, việc phát triển các công thức tiền lâm sàng (PCF) là cần thiết để đáp ứng nhu cầu nghiên cứu tiền lâm sàng.
Mục đích chính của các công thức tiền lâm sàng sớm
Các công thức tiền lâm sàng sớm chủ yếu được sử dụng cho các nghiên cứu dược lý, nghiên cứu dược động học và nghiên cứu độc tính nói chung. Dược học nghiên cứu sự tương tác giữa thuốc và cơ thể và đóng vai trò là cầu nối giữa dược, y học, khoa học y tế cơ bản và y học lâm sàng. Nó bao gồm nghiên cứu về dược lực học (PD) và dược động học (PK). PK tập trung vào các hoạt động của cơ thể đối với thuốc, bao gồm hấp thu, phân phối, chuyển hóa và bài tiết (ADME), cũng như mối quan hệ giữa tác dụng của thuốc và nồng độ trong máu theo thời gian. PD kiểm tra tác dụng và cơ chế của thuốc đối với cơ thể. Độc chất học nói chung nghiên cứu tác động độc hại của các chất hóa học trong phạm vi liều lượng cụ thể trong các khoảng thời gian phơi nhiễm khác nhau, bao gồm các nghiên cứu về độc tính cấp tính và mãn tính. Mục tiêu của nghiên cứu, loài động vật được sử dụng, đường dùng, tần suất và thời gian dùng thuốc và các yếu tố khác đều ảnh hưởng đến chiến lược phát triển các công thức tiền lâm sàng sớm.
Nghiên cứu tiền lâm sàng chủ yếu liên quan đến các động vật như chuột, chuột, chó, khỉ, thỏ và lợn. Được sử dụng phổ biến nhất là chuột, chuột, chó và khỉ. Động vật được phân loại theo kích thước thành động vật nhỏ (chuột và chuột) và động vật lớn (chó, khỉ, thỏ và lợn). Các động vật nhỏ, như chuột cống và chuột nhắt, được sử dụng rộng rãi để sàng lọc do kích thước nhỏ, sinh sản nhanh và dễ dàng lập mô hình cho các nghiên cứu về hiệu quả. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cần phải có động vật lớn để dự đoán dược động học ở người, trong đó chó, khỉ và thỏ được sử dụng thường xuyên nhất, đặc biệt là chuột.
Chó trong nghiên cứu tiền lâm sàng
Ngoài chuột cống, chó, đặc biệt là Beagles, thường được sử dụng trong các thí nghiệm. Beagle trưởng thành thường nặng từ 7-10 kg, có tính cách ngoan ngoãn, khứu giác và thính giác nhạy bén, đồng thời thích nghi tốt với các môi trường khác nhau nên dễ quản lý và huấn luyện. Kích thước nhỏ của chúng tạo điều kiện thuận lợi cho các quy trình thí nghiệm và bảo trì, đồng thời chúng thể hiện các đặc tính di truyền ổn định và tuyệt vời mà không mắc các bệnh thần kinh di truyền, mang lại kết quả nhất quán và có thể lặp lại trong các nghiên cứu. Beagles có khả năng phục hồi cao, khả năng kháng bệnh tốt nên rất lý tưởng cho các thí nghiệm. Các cơ quan của chúng hoạt động ổn định và nhiệt độ cơ thể vẫn ổn định, đảm bảo phản ứng đáng tin cậy trong các thí nghiệm. Beagles đạt thành thục sinh dục tương đối sớm (8-12 tháng), có số con đẻ nhiều và không hung dữ, giúp đơn giản hóa việc quản lý phòng thí nghiệm. Tính cách vui vẻ của họ vẫn còn nguyên vẹn ngay cả sau nhiều thử thách. Những đặc tính này khiến Beagle trở thành giống chó thí nghiệm phù hợp nhất được cộng đồng y tế và sinh học quốc tế công nhận. Các phương pháp phổ biến để sử dụng thuốc cho chó thí nghiệm bao gồm tiêm dưới da, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch và uống.
Khỉ trong nghiên cứu tiền lâm sàng
Khỉ cũng được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu tiền lâm sàng do chúng có sự tương đồng về mặt giải phẫu và di truyền gần giống với con người, không giống như các loài gặm nhấm như chuột và thỏ. Khỉ có thể bị nhiễm hầu hết các bệnh và virus ở người, khiến việc sử dụng chúng trong các thử nghiệm tiền lâm sàng trở nên chính xác hơn. Những loài khỉ thí nghiệm thường được sử dụng bao gồm khỉ ăn cua-và khỉ rhesus. Vào những năm 1960, các thử nghiệm tiền lâm sàng thuốc ở người chỉ được tiến hành trên chuột. Một loại thuốc gọi là thalidomide, dùng để điều trị chứng ốm nghén ở phụ nữ mang thai, đã được cấp phép sau khi thử nghiệm trên chuột. Tuy nhiên, nó đã dẫn đến hậu quả bi thảm: hơn 10.000 trẻ sơ sinh ở hơn 30 quốc gia sinh ra mắc chứng phocomelia (dị tật nặng ở chân tay) do tác dụng phụ của thalidomide. Thảm kịch này xảy ra do sự khác biệt đáng kể về di truyền giữa chuột và con người. Để ngăn chặn những thảm kịch như vậy, các chính phủ trên toàn thế giới đã nâng cao tiêu chuẩn phê duyệt thử nghiệm lâm sàng thuốc. FDA hiện yêu cầu thuốc hoặc vắc xin phải được thử nghiệm trên cả loài gặm nhấm (như chuột nhắt) và loài không{13}}gặm nhấm (như chó và khỉ) trước khi bước vào thử nghiệm lâm sàng. Tương tự, ở Trung Quốc, tất cả các hoạt động phát triển thuốc mới đều phải dựa trên những kết luận đáng tin cậy từ các nghiên cứu về loài linh trưởng không phải con người trước khi tiến hành nghiên cứu lâm sàng.
