Nghiên cứu động vật tiền lâm sàng (2) - Lộ trình và khối lượng quản lý

Dược động học của thuốc khác nhau đáng kể giữa các loài động vật khác nhau, đặc biệt là khi dùng qua đường uống. Bảng dưới đây nêu bật sự khác biệt sinh lý đường tiêu hóa giữa các loài, trong đó độ pH là yếu tố chính. Ví dụ, chó biểu hiện sự thay đổi độ pH đáng kể trong dịch dạ dày giữa trạng thái nhịn ăn và cho ăn. Nhiều hợp chất có thể ion hóa và độ hòa tan của chúng thay đổi theo pH. Ví dụ, muối natri có thể có độ hòa tan cao trong dung môi nhưng có thể phân ly thành dạng tự do với độ hòa tan thấp trong môi trường axit của dạ dày, dẫn đến kết tủa và giảm hấp thu. Độ pH dạ dày của con người tương đối thấp và việc sử dụng dịch dạ dày mô phỏng của con người trong các thí nghiệm kết tủa có thể làm sai lệch kết quả khi áp dụng cho nghiên cứu trên động vật. Ví dụ, muối natri có thể kết tủa ở pH 1,2 nhưng không kết tủa ở pH 4 hoặc cao hơn.

1. Đường dùng thuốc

Các đường dùng khác nhau đòi hỏi phải có chiến lược phát triển công thức phù hợp, chẳng hạn như lựa chọn dạng bào chế và giới hạn dung môi thích hợp. Trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, các phương pháp sử dụng phân tử nhỏ bao gồm hỗn dịch và dung dịch (cả gốc dầu và gốc nước). Dùng đường uống có thể sử dụng cả hai dạng, trong khi tiêm tĩnh mạch (IV) thường cần có dung dịch. Các đường dùng phổ biến bao gồm:

1.Quản lý đường tiêu hóa: Điều này bao gồm các đường uống, ngậm dưới lưỡi và trực tràng.

• Uống: Phương pháp phổ biến, an toàn, tiện lợi và tiết kiệm nhất, điển hình là sử dụng viên nén, viên nang và cốm. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, dung dịch hoặc hỗn dịch thường được sử dụng. Tuy nhiên, một số thuốc có khả năng hấp thu kém do đặc tính hóa lý, kích ứng niêm mạc dạ dày hoặc bị phân hủy bởi enzym tiêu hóa và axit dạ dày, làm giảm sinh khả dụng và hiệu quả. Thức ăn cũng có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc và cần được xem xét trong các nghiên cứu. Đối với động vật thí nghiệm, phương pháp dùng qua đường uống bao gồm đường uống trực tiếp (pha thuốc vào nước hoặc thức ăn để tự nguyện ăn) và qua đường ống (dùng kim ống để đưa dung dịch thuốc hoặc hỗn dịch thuốc trực tiếp vào dạ dày). Dùng đường uống trực tiếp đơn giản nhưng kém chính xác hơn do sự thay đổi lượng tiêu thụ của từng cá nhân, khiến nó ít được sử dụng hơn. Ống thông là chính xác, cho phép kiểm soát liều lượng và mô phỏng tốt hơn quá trình sử dụng thuốc qua đường miệng trên lâm sàng, khiến nó trở thành một kỹ thuật được chấp nhận rộng rãi mà các nhà nghiên cứu nên nắm vững.
• Quản trị dưới lưỡi: Mặc dù niêm mạc miệng có bề mặt hấp thu hạn chế nhưng điều này rất quan trọng đối với một số loại thuốc, chẳng hạn như nitroglycerin, được hấp thu nhanh chóng qua đường ngậm dưới lưỡi để mang lại hiệu quả điều trị nhanh chóng.
• Quản lý trực tràng: Được sử dụng khi bệnh nhân nôn mửa hoặc bất tỉnh, sử dụng qua đường trực tràng cho phép khoảng 50% thuốc đi qua gan, tránh quá trình chuyển hóa-lần đầu qua gan. Nó cũng phổ biến trong thuốc dành cho trẻ em. Tuy nhiên, sự hấp thu qua trực tràng thường không đều và không đầy đủ nên hạn chế việc sử dụng.

2.Quản trị tiêm: Điều này bao gồm tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp và tiêm dưới da.

• Tiêm tĩnh mạch: Tiêm thuốc trực tiếp vào máu đạt được hiệu quả điều trị nhanh chóng và chính xác mà các phương pháp khác không thể so sánh được. Tuy nhiên, việc sử dụng nhanh nồng độ cao có thể làm tăng nguy cơ phản ứng bất lợi, do đó đòi hỏi phải sử dụng dung môi cẩn thận.
• tiêm bắp: Thuốc hòa tan trong nước-được hấp thu nhanh chóng, thích hợp với dung dịch gốc dầu-và một số chất gây kích ứng.
• Tiêm dưới da: Thích hợp với các loại thuốc không-gây kích ứng, vì nếu không thì nó có thể gây đau dữ dội và hoại tử mô. Sự hấp thu dưới da thường chậm và ổn định, mang lại tác dụng kéo dài.

3. Quản lý hô hấp: Hít phải các chất khí hoặc thuốc dễ bay hơi cho phép hấp thu qua biểu mô phổi và niêm mạc đường hô hấp, nhanh chóng đi vào máu do diện tích bề mặt lớn. Dung dịch có thể được phun khí dung để điều trị phổi trực tiếp. Hạn chế chính là khó khăn và phức tạp trong việc kiểm soát liều lượng.

4.Quản lý qua da: Rất ít thuốc có thể nhanh chóng thâm nhập vào vùng da nguyên vẹn, nhưng sự hấp thu qua da nói chung tỷ lệ thuận với diện tích bề mặt được bao phủ và khả năng hòa tan trong lipid của thuốc. Lớp biểu bì hoạt động như một hàng rào lipid nhưng nhiều chất hòa tan có thể tự do đi qua lớp hạ bì. Da bị tổn thương làm tăng đáng kể tỷ lệ hấp thụ.

Nhìn chung, dùng đường uống là phương pháp tiết kiệm và được sử dụng phổ biến nhất. Nguyên tắc là ưu tiên dùng đường uống khi có thể, tiêm bắp nếu cần thiết và tiêm tĩnh mạch một cách thận trọng, đặc biệt đối với thuốc tiêm y học cổ truyền. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, đường uống và tiêm tĩnh mạch là chính. Bảng dưới đây liệt kê các đường dùng thuốc phổ biến và chữ viết tắt của chúng, trong đó PO (uống) và IV (tiêm tĩnh mạch) được sử dụng nhiều nhất.

2.Khối lượng quản lý

Sự khác biệt về dung tích dạ dày giữa các loài thử nghiệm làm hạn chế lượng liều uống tối đa. Thể tích quá mức có thể gây đau, hưng phấn, thay đổi sinh lý (chẳng hạn như mất cân bằng điện giải, tăng huyết áp và nhịp hô hấp) và hấp thu bất thường. Bảng dưới đây cung cấp hướng dẫn về thể tích cho các loài và đường dùng khác nhau. Khi dùng qua đường uống, cả chuột nhắt và chuột cống đều dung nạp tới 10 mL/kg, trong khi chó và khỉ dung nạp tới 5 mL/kg. Nói chung, động vật lớn hơn có khả năng chịu đựng khối lượng sử dụng và tá dược thấp hơn. Việc phát triển công thức phải cân bằng giữa nồng độ và khối lượng. Ví dụ, nếu hàm lượng tá dược cao thì việc giảm thể tích trong khi duy trì liều có thể là cần thiết. Thông thường, liều được biểu thị bằng mg/kg, biểu thị lượng dùng tương ứng với trọng lượng cơ thể. Ví dụ, liều 100 mg/kg ở chuột với thể tích 10 mL/kg cần nồng độ dung dịch là 10 mg/mL.