Yếu tố đông máu XI (FXI) là enzyme tham gia vào quá trình hình thành cục máu đông và được điều hòa bởi yếu tố XIIa (FXIIa) và trombin. Kích hoạt quá mức FXI có thể dẫn đến các bệnh huyết khối, chẳng hạn như nhồi máu cơ tim, đột quỵ và huyết khối tĩnh mạch. Do đó, FXI là một-mục tiêu thuốc chống đông máu tiềm năng có thể ngăn ngừa và điều trị huyết khối với ít nguy cơ chảy máu.
Gần đây, một bài báo khoa học đăng trên tạp chí Nature Medicine đã báo cáo việc phát hiện ra một kháng thể mới chống lại FXI, BJTJ-1837, kháng thể này có thể ngăn chặn sự kích hoạt của FXI một cách hiệu quả và cho thấy tác dụng chống-đông máu và chống huyết khối mạnh mẽ mà không làm tăng nguy cơ chảy máu. Các tác giả của bài báo đến từ Công ty TNHH Dược phẩm sinh học TUO JIE Bắc Kinh (BJTJ Biotech) và Bệnh viện số 3 Đại học Bắc Kinh.
Trong bài viết này, Prisys, với tư cách là một tổ chức nghiên cứu theo hợp đồng chuyên nghiệp (CRO), đã cung cấp-dịch vụ thí nghiệm trên động vật chất lượng cao cho BJTJ-1837. Prisys tuân theo các hướng dẫn của CFDA/AAALAC và các tiêu chuẩn IACUC để đảm bảo tính nhân đạo và tuân thủ của các thí nghiệm trên động vật.Prisys đã thực hiện các thí nghiệm trên động vật sau:
Tác dụng của kháng thể FXI lên aPTT, PT và TGA trong huyết tương người. (A) Ảnh hưởng của BJTJ-1837 (n=3), MAA868 (n=2), AB023 (n=2) và BAY-1213790 (n=2) lên aPTT trong huyết tương người. Huyết tương người được ủ với nồng độ kháng thể hoặc PBS khác nhau trong 3 phút ở 37 độ. Để đo, thuốc thử aPTT đã được thêm vào và thời gian đông máu được xác định. Để phân tích dữ liệu, aPTT của nhóm PBS được xác định là 100% và nồng độ kháng thể cuối cùng được vẽ theo aPTT tương đối.∗P < 0,05,∗∗P < 0,01, so với BJTJ-1837. (B) Ảnh hưởng của BJTJ-1837 (n=2), MAA868 (n=1), AB023 (n=2) và BAY-1213790 (n=3) ở nồng độ 50 ug/mL (ngoại trừ 33 ug/mL đối với BAY-1213790) đối với PT trong huyết tương người. Để đo, thuốc thử PT được thêm vào và thời gian đông máu được xác định. Để phân tích dữ liệu, PT của nhóm PBS được xác định là 100%. Dữ liệu đại diện có giá trị trung bình ± SEM. (C) Tác dụng phụ thuộc vào liều của BJTJ-1837 trong việc ức chế tạo ra trombin. Trong xét nghiệm, việc tạo ra trombin được kích hoạt do nồng độ yếu tố mô thấp và hoạt tính của trombin được đo bằng cách thêm chất nền có chứa chất huỳnh quang vào huyết tương. IC50 của BJTJ-1837 là 4,14 ug/mL. aPTT, thời gian Thromboplastin từng phần được kích hoạt; F, hệ số; PBS, dung dịch muối đệm phốt phát; PT, thời gian protrombin; TGA, xét nghiệm tạo huyết khối.
Mô hình huyết khối shunt tĩnh mạch động mạch (AV{0}}shunt):Mô hình này là mô hình tiêu chuẩn vàng để đánh giá tác dụng chống huyết khối của thuốc bằng cách thiết lập mạch shunt tĩnh mạch động mạch nhân tạo ở khỉ cynomolgus và quan sát xem liệu huyết khối có hình thành trong mạch hay không. Prisys đã sử dụng mô hình này để kiểm tra tác động của BJTJ-1837 ở các liều lượng khác nhau đối với sự hình thành huyết khối AV-ở khỉ cynomolgus và so sánh với các loại thuốc chống đông máu được bán trên thị trường. Kết quả cho thấy BJTJ-1837 có thể làm giảm đáng kể trọng lượng của huyết khối AV{10}}shunt và kéo dài thời gian chảy máu theo cách phụ thuộc vào liều lượng. So với các thuốc chống đông máu khác, BJTJ-1837 có tác dụng chống huyết khối mạnh hơn và giảm nguy cơ chảy máu.
Đo thời gian chảy máu:Phương pháp này là phương pháp phổ biến để đánh giá xu hướng chảy máu và chức năng cầm máu bằng cách cắt một-vết thương có kích thước tiêu chuẩn trên đuôi hoặc tai của con vật và quan sát thời gian chảy máu của vết thương. Prisys đã sử dụng phương pháp này để kiểm tra tác động của BJTJ-1837 ở các liều lượng khác nhau lên thời gian chảy máu ở khỉ cynomolgus và so sánh với các loại thuốc chống đông máu được bán trên thị trường. Kết quả cho thấy BJTJ-1837 có thể kéo dài thời gian chảy máu tùy thuộc vào liều lượng, nhưng thời gian kéo dài rất nhỏ và không xảy ra chảy máu nghiêm trọng hoặc gây tử vong. So với các thuốc chống đông máu khác, BJTJ-1837 có độ an toàn và khả năng kiểm soát tốt hơn.
BJTJ-1837 đã chứng minh tính hiệu quả và an toàn trong nghiên cứu độc tính bán cấp ở khỉ cynomolgus. Hai con khỉ (thuộc nhóm 1,5 mg/kg và 3 mg/kg sau thời gian giặt 1 tháng) được dùng liều 30 mg/kg hai lần vào ngày 1 và ngày 14. aPTT (A) và PT (B) được đo ở các thời điểm khác nhau. Các mẫu máu được thu thập bằng ống thu thập máu chân không có chứa trisodium citrate tại các thời điểm được chỉ định sau khi dùng kháng thể. Các mẫu được ly tâm ở 1500 g trong 15 phút ở nhiệt độ phòng và huyết tương được thu thập để xét nghiệm. Để phân tích dữ liệu, aPTT hoặc PT của tiền liều được xác định là 100%. Giá trị có nghĩa là ± SEM.∗P < 0,05 so với đối chứng. aPTT, thời gian Thromboplastin từng phần được kích hoạt; ns, không đáng kể; PT, thời gian protrombin
Phân tích mô bệnh học:Phương pháp này là phương pháp đánh giá độc tính và tác hại tiềm tàng của thuốc đối với các cơ quan và mô động vật bằng cách mổ xẻ xác động vật, lấy ra các cơ quan và mô khác nhau, cắt lát và thực hiện quan sát và nhuộm màu bằng kính hiển vi. Prisys đã sử dụng phương pháp này để thực hiện phân tích mô bệnh học trên nhóm điều trị BJTJ-1837 và nhóm đối chứng khỉ cynomolgus, đồng thời so sánh với các loại thuốc chống đông máu-được bán trên thị trường. Kết quả cho thấy BJTJ-1837 không gây ra bất thường rõ ràng hoặc tổn thương nào cho bất kỳ cơ quan hoặc mô nào. So với các thuốc chống đông máu khác, BJTJ-1837 có độc tính và tác dụng phụ thấp hơn.
Tóm lại,Prisys đã cung cấp-dịch vụ thí nghiệm trên động vật chất lượng cao cho BJTJ-1837, cung cấp dữ liệu và bằng chứng đáng tin cậy cho việc đánh giá tác dụng chống- đông máu và chống huyết khối của nó.Prisys có kinh nghiệm phong phú và đội ngũ chuyên nghiệp về thí nghiệm trên động vật, có thể cung cấp dịch vụ thí nghiệm trên động vật hiệu quả, chất lượng cao và tiết kiệm chi phí cho khách hàng. Prisys mong muốn được hợp tác với nhiều công ty dược phẩm sinh học hơn để cùng thúc đẩy hoạt động nghiên cứu, phát triển và tiếp thị các loại thuốc mới.
BJTJ-1837, kháng thể chặn kích hoạt FXI mới,https://doi.org/10.1016/j.rpth.2023.100067
