Tại sao mô hình động vật thành công hay thất bại trong việc phát triển thuốc

Phát triển thuốc điều trị ung thư có một vấn đề quen thuộc. Một ứng cử viên có thể thu nhỏ khối u trong mô hình động vật, cho thấy phản ứng-với liều lượng rõ ràng và đạt được mục tiêu trong mọi xét nghiệm phân tử, sau đó hầu như không làm gì ở bệnh nhân.

Khi điều đó xảy ra, mô hình hiếm khi là toàn bộ vấn đề. Thông thường, câu hỏi được đặt ra cho mô hình không khớp với những gì mô hình thực sự có thể hiển thị.

Mô hình động vật không phải là phiên bản nhỏ của bệnh ung thư ở người. Chúng là những hệ thống thử nghiệm được xây dựng để tái tạo một số đặc điểm chọn lọc của bệnh. Một mô hình chỉ hữu ích khi có sự phù hợp giữa những gì nó bảo toàn và những gì mà giả thuyết trị liệu phụ thuộc vào.

Vì vậy, câu hỏi quan trọng không phải là "mô hình này có giống ung thư ở người không?" Chính "mô hình này có giữ được đặc tính sinh học hay không sẽ quyết định loại thuốc này có tác dụng hay không?"

Ung thư không phải là một căn bệnh. Hai khối u từ cùng một cơ quan có thể khác nhau về đột biến, tín hiệu, mô đệm, mạch máu, thâm nhiễm miễn dịch và độ nhạy cảm với thuốc. Những gì một mô hình có thể dự đoán phụ thuộc vào những đặc điểm mà nó tái tạo.

Một mô hình có biểu hiện mục tiêu mạnh có thể là hoàn hảo để chỉ ra rằng một loại thuốc liên kết với mục tiêu của nó và vô ích trong việc dự đoán phản ứng nếu con đường xuôi dòng, nguồn cung cấp máu hoặc bối cảnh miễn dịch sai.

Sự khác biệt đó quan trọng nhất đối với các liệu pháp nhắm mục tiêu. Chứng minh rằng một loại thuốc tương tác với mục tiêu của nó là bước một. Việc chặn mục tiêu đó có làm thay đổi căn bệnh hay không là một câu hỏi riêng biệt và nó phải được hỏi trong một hệ thống mà câu trả lời có ý nghĩa gì đó.

Sunitinib làm nên điều này cụ thể. Đây là một chất ức chế tyrosine kinase đa mục tiêu-có hoạt tính chống-tạo mạch. Trong các mô hình khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy, trong đó mạch máu được điều khiển bởi VEGF{4}}là trung tâm sinh học của khối u, mô hình này đã hoạt động tốt. Trong các mô hình ung thư biểu mô tuyến ống tụy, nơi chất đệm dày đặc và các mạch máu bất thường tạo ra một môi trường khác, ý tưởng tương tự phần lớn đã thất bại.

Cùng một loại thuốc, cùng một cơ chế, bối cảnh bệnh tật khác nhau. Một mô hình có thể hiển thị hoạt động thực sự của thuốc và vẫn không cho bạn biết hoạt động đó sẽ quan trọng ở đâu đối với bệnh nhân.

Vì vậy, việc lựa chọn mô hình nên bắt đầu từ cơ chế hoạt động và đặc điểm sinh học dự kiến ​​sẽ thúc đẩy phản ứng. Chỉ riêng loại khối u là không đủ để tiếp tục.

Thất bại phổ biến thứ hai: cho rằng biểu hiện mục tiêu tương đương với độ nhạy cảm của thuốc.

Cetuximab là trường hợp điển hình. Biểu thức EGFR cho bạn biết mục tiêu ở đó. Nó không cho bạn biết liệu việc chặn EGFR có làm chậm khối u hay không. Trong ung thư đại trực tràng, tình trạng đột biến KRAS hóa ra lại quyết định phản ứng. Khi KRAS hoạt động cơ bản, việc tắt tín hiệu ngược dòng ở EGFR thay đổi rất ít.

Vấn đề không cụ thể đối với EGFR. Đối với bất kỳ chương trình mục tiêu nào, một mô hình phải được đặc trưng bởi mạng lưới phía dưới mục tiêu, không chỉ chính mục tiêu: các đột biến, hoạt động của con đường, trạng thái dấu ấn sinh học, mức độ thụ thể kết nối liên kết với hiệu ứng.

Một loại thuốc có thể tác động vào mục tiêu nhưng vẫn không thể di chuyển được con đường hoặc khối u.

Những giới hạn này không chỉ là về hiệu quả. Sự dịch thuật an toàn cũng bị phá vỡ, thường là do sự khác biệt về loài.

TGN1412 chính là trường hợp được mọi người trích dẫn. Kháng thể kháng-CD28 đã vượt qua thử nghiệm tiền lâm sàng rộng rãi, sau đó gây ra phản ứng giải phóng cytokine nghiêm trọng ở những người tình nguyện khỏe mạnh. Sự giống nhau về mặt sinh học giữa các loài không phải là sự tương đương về mặt sinh học.

Đối với các liệu pháp điều chỉnh miễn dịch-như chất chủ vận, thuốc đặc hiệu kép và liệu pháp tế bào, biểu hiện thụ thể, quần thể tế bào miễn dịch và ngưỡng kích hoạt khác nhau giữa các loài và những khác biệt đó có thể ẩn giấu nguy cơ. Nên chọn mô hình cho chương trình như vậy vì dược lý liên quan được bảo tồn chứ không phải vì loài này nhìn chung trông giống con người-.

Câu trả lời thực tế là hãy ngừng tìm kiếm một mô hình tốt nhất.

Các hệ thống khác nhau trả lời các câu hỏi khác nhau. Các mô hình ban đầu xác nhận cơ chế và xếp hạng các hợp chất. Mô hình hiệu quả in vivo kiểm tra dược lý học, phản ứng-tiếp xúc, dấu ấn sinh học, sự tiến triển. Trong đó dược lý học cụ thể của loài-hoặc sự liên quan của con người là câu hỏi mở,NHPhoặc kháctịnh tiếnhệ thống bổ sung những gì loài gặm nhấm không thể.

Một chuỗi điển hình có thể chạy: mô hình cơ học → mô hình hiệu quả →PK/PDmô tả đặc tính → đánh giá dấu ấn sinh học → đánh giá loài tịnh tiến.

Mỗi liên kết loại bỏ một sự không chắc chắn khác nhau. Mục tiêu không phải là một mô hình có thể làm được mọi thứ. Đó là một chương trình giúp thu hẹp những điều chưa biết quan trọng đối với phòng khám.

Thể tích khối u là tiêu chí cuối cùng tiêu chuẩn và hiếm khi là tiêu chí đủ.

Một nghiên cứu tốt hơn hỏi nhiều điều cùng một lúc. Mức độ phơi sáng trong mô hình có đủ cao để hỗ trợ hiệu quả mong muốn không? Mục tiêu có thực sự tham gia ở lần tiếp xúc đó không? Sự tham gia có tạo ra sự thay đổi dự kiến ​​ở cuối dòng không? Liệu một phân tử hayhình ảnhdấu ấn sinh học phân biệt người phản hồi với-người không phản hồi? Mô hình có chứa các yếu tố di truyền, mô đệm, mạch máu, bối cảnh miễn dịch có liên quan không? Hiệu ứng này có duy trì theo thời gian hay chỉ là sự sụt giảm sớm trong tăng trưởng?

Điều này quan trọng nhất đối với các liệu pháp mà lợi ích của nó không bị thu hẹp lại. Liệu pháp miễn dịch hoạt động thông qua sự xâm nhập và kích hoạt miễn dịch; chất chống{1}}tạo mạch có thể thay đổi cấu trúc mạch trước khi thể tích dịch chuyển. Hình ảnh và dấu ấn sinh học phân tử thu được những gì mà thước cặp không thể làm được.

Loài linh trưởng không phải con ngườikhông phải là một mô hình ung thư phổ quát và việc gần gũi hơn với con người trên cây tiến hóa không phải là lý do để sử dụng chúng.

Họ giành được vị trí của mình khi câu hỏi phụ thuộc vào sinh học mà loài gặm nhấm không sinh sản: dược lý, sinh lý hệ thống, sinh học miễn dịch, PK/PD hoặc các thủ tục phản ánh phòng khám. Kích thước của chúng cũng cho phép thực hiện các công việc theo chiều dọc như chụp ảnh nối tiếp và lấy mẫu lặp đi lặp lại, điều mà động vật nhỏ không thể hỗ trợ. Nền tảng hình ảnh của Prisys (MRI, CT, PET-CT, DSA) được xây dựng cho chính loại phép đo lặp lại và có thể so sánh về mặt lâm sàng này.

Yếu tố quyết định vẫn là sự phù hợp về mặt cơ học. Một nghiên cứu NHP đáng được thực hiện khi sự tương tác-mục tiêu của thuốc và con đường được bảo tồn và câu hỏi không thể được trả lời bằng một hệ thống đơn giản hơn.

Một chương trình ung thư tiền lâm sàng có thể được tổ chức xung quanh bốn câu hỏi.

1. Thuốc có tương tác với mục tiêu dự định không? Các hệ thống được xác định bằng tế bào và phân tử trả lời câu hỏi này. 2. Sự tương tác đó có tạo ra sinh học như mong đợi không? Bệnh-các mô hình in vivo liên quan trả lời câu hỏi này. 3. Điều gì thúc đẩy phản ứng hoặc kháng thuốc? Di truyền, dấu ấn sinh học, bối cảnh miễn dịch, chất nền, mức độ phơi nhiễm: các biến số giải thích tại sao phương pháp điều trị có hiệu quả ở mô hình này chứ không phải ở mô hình khác. 4. Các phát hiện này tác động đến con người tốt đến mức nào? Mối quan hệ PK/PD, dữ liệu dấu ấn sinh học, khả năng phản ứng chéo-của loài, hình ảnh và, nếu hợp lý, các nghiên cứu NHP cung cấp thông tin về việc lựa chọn liều lượng và nguy cơ lâm sàng.

Điều này chuyển cuộc thảo luận từ "mô hình có tốt không?" thành "mô hình có cung cấp cho chúng ta những gì mà quyết định tiếp theo cần không?"

Không có loại mô hình duy nhất sẽ mang điều này. Sự tự tin đến từ việc kết hợp các bằng chứng.

Đối với CRO và nhà phát triển, điều đó có nghĩa là liên kết các mô hình bệnh tật với dược lý định lượng, phân tích dấu ấn sinh học và hình ảnh, với các nghiên cứu NHP nơi họ bổ sung thêm điều gì đó.Công nghệ sinh học Prisyshoạt động theo cách này: Các mô hình bệnh NHP gắn liền với đánh giá PK/PD, phân tích dấu ấn sinh học, bệnh lý và hình ảnh tương đương-lâm sàng, trong các cơ sở chuyên dụng có nhân viên khoa học và thú y.

Vấn đề không phải là một kết quả tiền lâm sàng tích cực hơn. Đó là một chuỗi bằng chứng trong đó mỗi thí nghiệm đưa ra một mức độ không chắc chắn xác định.

Phần khó khăn của việc phát triển thuốc điều trị ung thư không phải là thiếu mô hình động vật. Đó là đặt một câu hỏi lâm sàng cho một mô hình nhưng không có câu trả lời.

Sunitinib, cetuximab và TGN1412 cho thấy ba phiên bản của cùng một sai lầm: sai bối cảnh bệnh tật, sai bối cảnh phân tử, sai loài.

Việc sửa chữa là thủ tục. Bắt đầu từ cơ chế, quay lại mô hình và xây dựng chuỗi liên kết bằng chứng theo liên kết: sự tham gia, dược lực học, hiệu quả, dấu ấn sinh học, PK/PD, an toàn, phù hợp lâm sàng. Làm được điều đó, công việc tiền lâm sàng không còn là việc tìm kiếm kết quả tích cực nữa mà trở thành một cách để tìm ra vấn đề trong khi chi phí sửa chữa vẫn còn rẻ.

Liên hệ với Prisys Biotech