Năm 2018, FDA đã phê duyệt loại thuốc gen đầu tiên dựa trên các hạt nano lipid (LNP) - SiRNA Patiiran (ONPATTRO; Alnylam) - để điều trị bệnh đa dây thần kinh do bệnh amyloidosis qua trung gian transthyroxine- di truyền gây ra. LNP đã được nghiên cứu rộng rãi như một công cụ phân phối trong nhiều thập kỷ, nhưng gần đây chúng đã thu hút được sự chú ý đáng kể như một nền tảng kỹ thuật có khả năng cung cấp mRNA.
LNP thường bao gồm bốn thành phần: lipid cation hoặc ion hóa, cholesterol, lipid phụ và lipid polyethylen glycol. Những thành phần này cho phép đóng gói nhiều loại thuốc khác nhau, bao gồm các phân tử nhỏ, peptide và axit nucleic, bảo vệ chúng khỏi sự phân hủy của các enzyme và tạo điều kiện thuận lợi cho chúng vận chuyển qua màng tế bào. LNP cũng hỗ trợ việc sử dụng lặp lại và ngay lập tức, đồng thời độ an toàn của chúng đã được xác nhận thông qua việc sử dụng rộng rãi vắc xin COVID-19. Hơn nữa, các công ty dược phẩm đã thiết lập đủ năng lực sản xuất LNP trong thời kỳ đại dịch.
LNP đóng một vai trò then chốt trong việc thúc đẩy các loại thuốc gen mới nổi. Dựa trên cơ chế hoạt động tiềm năng của chúng, thuốc gen có thể được phân loại thành bốn loại: 1) bổ sung hoặc thay thế gen, liên quan đến việc sử dụng LNP để cung cấp vectơ virus chứa các gen cụ thể hoặc gen mã hóa mRNA; 2) kiểm soát biểu hiện gen, bao gồm các LNP bao bọc siRNA hoặc siRNA kết hợp với phối tử nhắm mục tiêu tế bào gan GalNac (N-acetylgalactosamine); 3) chỉnh sửa gen, sử dụng vectơ vi-rút hoặc LNP để cung cấp các thành phần của hệ thống chỉnh sửa gen CRISPR-Cas9; và 4) vắc xin DNA hoặc RNA, chẳng hạn như vắc xin mRNA được gói gọn trong LNP hoặc hạt nano polymer.
Để hiểu được tầm quan trọng hiện tại và tương lai của LNP trong quá trình phát triển thuốc gen in vivo, một phân tích toàn diện đã được thực hiện dựa trên thông tin có sẵn công khai về các đường ống thuốc gen lâm sàng và được phê duyệt trên toàn thế giới. Phân tích này bao gồm 538 tài sản từ 273 công ty tính đến tháng 12 năm 2021, đánh giá mức độ LNP thâm nhập vào toàn bộ quá trình phát triển và thị trường thuốc gen toàn cầu dựa trên LNP từ năm 2021 đến năm 2036.
Trong số bốn loại thuốc gen, LNP có tỷ lệ thâm nhập trung bình cao nhất (tức là tỷ lệ tài sản sử dụng mô hình này) trong vắc xin dựa trên axit nucleic-và chỉnh sửa gen, chiếm 7%. Phát hiện này phản ánh thách thức của việc ghép GalNAc khi cung cấp axit nucleic lớn hơn trong những bối cảnh này. Khả năng thẩm thấu của LNP trong quá trình bổ sung hoặc thay thế gen tương đối thấp, vì việc phân phối dựa trên vi-rút liên quan đến adeno-(AAV)-mang lại tiện ích lớn hơn. Ngoài ra, do sự cạnh tranh từ sự ghép đôi GalNAc, việc kiểm soát biểu hiện gen có tính thấm thấp nhất. Nói chung, hệ thống thuốc gen do LNP khởi xướng chủ yếu tập trung vào vắc xin DNA và RNA, chủ yếu trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I.
Quy mô thị trường hiện tại của thuốc gen hỗ trợ LNP-ước tính vào khoảng 51 tỷ USD, chủ yếu nhờ doanh thu từ hai loại vắc xin mRNA COVID-19, trong đó Onpattro là sản phẩm duy nhất ngoài chúng. Trong ngắn hạn, quy mô thị trường có thể bị thu hẹp do doanh thu từ vắc xin mRNA COVID-19 giảm. Tuy nhiên, người ta dự đoán rằng khi nguồn thuốc gen trưởng thành, các công ty sẽ đầu tư hơn nữa vào đổi mới LNP, dẫn đến tăng trưởng thị trường. Đến năm 2036, thị trường thuốc gen LNP dự kiến sẽ tăng trở lại lên 48 tỷ USD.
Trong thập kỷ tới, dự kiến doanh số bán vắc xin mRNA và-chất đồng kích thích trong bối cảnh dịch bệnh COVID-19 sẽ thống trị phần lớn thị trường LNP. Với sự chấp thuận của các sản phẩm từ các công ty như Intellia Therapeutics và Beam Therapeutics, việc chỉnh sửa gen in vivo được dự đoán sẽ giành được một số thị phần.
LNP sẽ tiếp tục đóng vai trò là công cụ cốt lõi cho thuốc gen, đặc biệt là vắc xin mRNA. Việc áp dụng LNP rộng rãi hơn ngoài vắc xin sẽ phụ thuộc vào khả năng của các công ty trong việc điều chỉnh lipid cho các cơ quan cụ thể ngoài gan. Các yếu tố khác có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc áp dụng LNP rộng rãi hơn trong phát triển thuốc gen bao gồm khả năng bao bọc các gen lớn hơn, đặc biệt là các gen có kích thước vượt quá 5kB, đây là giới hạn đóng gói đối với nhiều vectơ AAV.
Mặc dù thế hệ LNP hiện tại đã trải qua quá trình xác minh lâm sàng và sử dụng rộng rãi trong vắc xin mRNA, nhưng vẫn có những hạn chế về hiệu quả phân phối, khả năng miễn dịch, thời hạn sử dụng và các chi phí ứng dụng khác. Thế hệ LNP tiếp theo có thể sử dụng các thành phần không{1} lipid mới (chẳng hạn như protein tổng hợp và polyme) để giải quyết những hạn chế này. Tóm lại, LNP có tiềm năng phát triển thành một-hệ thống phân phối thuốc cơ bản lâu dài, mang lại triển vọng ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực y học gen.
