Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD)bao gồm các biểu hiện bệnh lý khác nhau, bao gồm lắng đọng lipid, nhiễm mỡ và các bất thường tiến triển về lượng đường/lipid trong máu. Khi bệnh tiến triển, tế bào gan phồng lên, thâm nhiễm tế bào viêm và xơ hóa xảy ra. Mặc dù mô hình động vật phải phản ánh lý tưởng bệnh lý lâm sàng để có các thử nghiệm lâm sàng hiệu quả, nhưng việc phản ánh đầy đủ cơ chế bệnh sinh phức tạp và các biểu hiện của bệnh viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) vẫn là một thách thức. Do đó, việc lựa chọn các mô hình bệnh lý phù hợp phù hợp với các cân nhắc lâm sàng như quần thể mục tiêu và chỉ định là rất quan trọng để đánh giá tác dụng của thuốc qua các giai đoạn khác nhau của bệnh lý NASH.
1.Mô hình ăn kiêng
Các mô hình động vật được tạo ra bởi chế độ ăn kiêng lý tưởng nhất phải giống với mô hình chế độ ăn uống của con người. Tuy nhiên, những khác biệt cố hữu trong chế độ ăn tự nhiên mang lại những mô hình bệnh lý khác nhau so với con người. Do đó, các mô hình ăn kiêng khác nhau, chẳng hạn như chế độ ăn-chất béo cao (HFD), chế độ ăn kiêng phương Tây (WD) và chế độ ăn nhiều chất béo-thiếu methionine và choline (MCD), được thiết kế để mô phỏng bệnh lý NASH điển hình. Những mô hình này đưa ra các cơ chế và biểu hiện bệnh lý riêng biệt; ví dụ, các mô hình MCD nhanh chóng gây ra sự tích tụ lipid ở gan và tiến triển thành viêm và xơ hóa do thiếu hụt chất dinh dưỡng quan trọng. Việc lựa chọn các mô hình phù hợp để đánh giá dược lý dựa trên cơ chế thuốc là điều cần thiết.
2. Cảm ứng hóa học gây tổn thương hoặc xơ hóa gan
Các tác nhân hóa học như carbon tetrachloride (CCl4) và thioacetamide gây tổn thương gan thông qua các cơ chế khác nhau, cho thấy những thay đổi trong bệnh lý mô tương tự như tiến triển của NASH. Tuy nhiên, các mô hình dựa trên cơ chế tổn thương tế bào gan không liên quan đến sự tiến triển của NAFLD không thể đóng vai trò là chỉ số dược lý chính để điều trị NASH.
3.Mô hình đa{1}}yếu tố
Các mô hình-yếu tố đơn lẻ có thể không mô phỏng đầy đủ các biểu hiện lâm sàng và đòi hỏi chu kỳ lập mô hình dài, làm phức tạp thời gian can thiệp bằng thuốc. Việc kết hợp nhiều yếu tố như chế độ ăn-chất béo cao, tổn thương gan do hóa chất và tổn thương tiểu đảo tụy mang lại một cách tiếp cận toàn diện, trình bày các biểu hiện NASH điển hình và đánh giá tác dụng của thuốc theo các con đường khác nhau. Tuy nhiên, việc đơn giản thêm các yếu tố nguy cơ có thể không phản ánh mối quan hệ nội tại giữa chuyển hóa NASH và tương tác xơ hóa, dẫn đến sự khác biệt trong đánh giá.
Mục tiêu điều trị
NASH là kết quả của nhiều yếu tố nguy cơ khác nhau, bao gồm kháng insulin, stress oxy hóa và viêm, đến sự lắng đọng sợi collagen trong quá trình sửa chữa. Các chiến lược can thiệp tập trung vào việc điều chỉnh quá trình chuyển hóa glucose và lipid, các hoạt động chống{1}}viêm viêm, bảo vệ tế bào và các biện pháp chống{2}}xơ hóa.
Trọng tâm và triển vọng nghiên cứu hiện tại
Mặc dù có nhiều loại thuốc ứng cử viên đang được phát triển lâm sàng cho NASH, số lượng bệnh nhân ngày càng tăng và nhu cầu lâm sàng đáng kể nhấn mạnh chặng đường dài phía trước. Những tiến bộ trong việc tìm hiểu cơ chế bệnh sinh NASH và con đường trao đổi chất đã thúc đẩy việc khám phá các liệu pháp kết hợp và chiến lược phát triển thuốc được tối ưu hóa. Tuy nhiên, những điều không chắc chắn vẫn tồn tại trong các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, đòi hỏi phải có-nghiên cứu chuyên sâu về cơ chế bệnh sinh, tối ưu hóa các liệu pháp kết hợp, phát triển các dấu hiệu sinh học để đánh giá hiệu quả và nâng cao thiết kế thử nghiệm lâm sàng để đẩy nhanh việc phát triển các phương pháp điều trị NASH hiệu quả.
Phần kết luận
Các nghiên cứu dược lý phi lâm sàng-đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá hiệu quả, độ an toàn và cơ chế tác dụng của thuốc điều trị NASH. Việc lựa chọn mô hình, các chỉ số quan sát và phân tích kết quả thử nghiệm là rất quan trọng để cung cấp bằng chứng khoa học hỗ trợ các quy trình thử nghiệm lâm sàng. Trong tương lai, với sự phát triển không ngừng của các công nghệ mới như đa-omics và trí tuệ nhân tạo, các nghiên cứu phi{4}}lâm sàng sẽ tối ưu hóa hơn nữa các chiến lược phát triển thuốc và thúc đẩy sự phát triển của thuốc chính xác cho NASH.
