Bản thân tự phát-Hành vi gây tổn hại ở loài khỉ Rhesus: Mô hình NHP chuyển đổi để phát triển thuốc điều trị bệnh thần kinh tâm thần

Tổn thương cơ thể không-tự sát{1}} (NSSI) là một kiểu hình tâm thần kinh phức tạp liên quan đến rối loạn điều hòa cảm xúc, thay đổi quá trình xử lý cảm giác, tính bốc đồng và rối loạn chức năng xã hội. Các mô hình gặm nhấm hiện tại thường dựa vào hành vi tự gây thương tích-bằng thuốc và có thể không tái tạo đầy đủ các đặc điểm tự phát, gắn liền với xã hội quan sát thấy ở bệnh nhân.

Nghiên cứu của Zhang et al. đặc trưng cho hành vi tự gây thương tích-tự phát (SIB) ở khỉ rhesus bằng cách sử dụng các đánh giá tổng hợp về hành vi, thần kinh nội tiết, chuyển hóa và hình ảnh thần kinh. Bởi vì khỉ chia sẻ nhiều hơn93% di truyền tương đồng với con ngườivà sở hữu hệ thống trán và hệ thống limbic tương đồng, mô hình này có thể hỗ trợ nghiên cứu tịnh tiến trong phát triển thuốc điều trị bệnh thần kinh.

Các nhà điều tra xác định10 con khỉ-tự gây thương tích một cách tự pháttrong một thuộc địa linh trưởng phi nhân loại đã được thành lập. Năm con vật chủ yếu có biểu hiện cắn tay, trong khi năm con còn lại có biểu hiện cắn chân. Điểm vết thương trung bình dao động từ3 đến 58và một tập SIB kéo dài1.50 ± 0.22 strung bình.

SIB xảy ra theo cụm lặp đi lặp lại. Khoảng10% các sự kiện gây hấn xảy ra trước khi SIB khởi phát, gợi ý rằng một số hành vi-tự định hướng có thể đi theo hành vi gây hấn chuyển hướng hoặc kích động cấp tính.

Nghiên cứu kết hợp:

• Nhận dạng hành vi học sâu 3-chiều
• Thử nghiệm tương tác xã hội và sự xâm nhập của con người
• Trí nhớ làm việc không gian và học tập đảo ngược
• Xét nghiệm cortisol, serotonin và oxytocin trong huyết tương
• Chuyển hóa dịch não tủy
• MRI cấu trúc, MRI khuếch tán và fMRI trạng thái nghỉ-
• Can thiệp ketamine liều thấp

Hiệu quả chính-các điểm cuối liên quan bao gồm tần số SIB tự phát, thời lượng cơn, điểm vết thương, hoạt động vận động, tương tác xã hội, phản ứng cảm giác và đau đớn, hiệu suất nhận thức, dấu ấn sinh học thần kinh nội tiết, con đường chuyển hóa, cấu trúc và khả năng kết nối não.

So với nhóm đối chứng, khỉ SIB cho thấy hoạt động hàng ngày thấp hơn, bao gồm cả số lượng vectơ tối đa-cường độ (P=0.03) và số lượng hoạt động mỗi lần mỗi giờ (P=0.04) thấp hơn đáng kể. SIB buổi sáng rõ rệt hơn, với thời lượng dài hơn (P=0.011) và tần suất cao hơn (P=0.027) so với buổi chiều.

Suy giảm nhận thức cũng được phát hiện. Khỉ SIB yêu cầu nhiều phiên hơn để đạt được tiêu chí bộ nhớ làm việc không gian tại B=0 s (P=0.001). Tại B=3 giây, hiệu suất thấp hơn đáng kể ở thời gian trễ là 3, 6, 9, 12 và 15 giây, tương ứngPcác giá trị 0,034, 0,024, 0,021, 0,005 và 0,028.

Nghiên cứu đã xác định một kiểu hình đa chiều có liên quan đến khoa học thần kinh tịnh tiến:

• Thay đổi hành vi:giảm khả năng vận động, giảm tương tác xã hội, suy giảm phản ứng phòng thủ và hành vi khám phá bất thường.
• Thay đổi về cảm giác và nhận thức:chức năng cảm giác bị suy giảm, giảm độ nhạy cảm với cơn đau, suy giảm trí nhớ làm việc không gian và học tập đảo ngược chậm hơn.
• Thay đổi thần kinh nội tiết:cortisol huyết tương thấp hơn đáng kể (P = 0.003) và serotonin (P = 0.046), với xu hướng oxytocin thấp hơn.
• Thay đổi trao đổi chất: 969 chất chuyển hóađã được phát hiện, trong đó có30 chất chuyển hóa khác biệt: giảm 20-theo quy địnhVàlên 10-theo quy định. Hoạt động của khớp thần kinh Dopaminergic và tín hiệu phosphatidylinositol được-điều chỉnh giảm xuống, trong khi quá trình tiêu hóa carbohydrate được điều chỉnh-tăng lên.
• Thay đổi cấu trúc não:amygdala mở rộng (P = 0.002), não giữa phì đại (P = 0.002), tâm thất mở rộng (P < 0,001) và giảm-khối lượng chất xám của toàn bộ não (P = 0.010). chất xám của thùy-thùy trán đã giảm (P = 0.017).
• Thay đổi kết nối:kết nối cấu trúc mạnh mẽ hơn giữa thùy đỉnh và thùy chẩm (P = 0.001) và giữa thùy trán và các cấu trúc dưới vỏ não (P = 0.005). Khả năng kết nối chức năng ở trạng thái nghỉ-giữa thùy trán và thùy đỉnh cao hơn (P chưa được sửa=0.005).
• Kết quả dược lý:ketamine được dùng vào lúc1,0 mg/kg, hai lần mỗi tuần cho3,5 tuần, không cải thiện điểm vết thương, hành vi, trọng lượng cơ thể, cortisol, serotonin hoặc oxytocin.

Nghiên cứu này cung cấp một khuôn khổ dịch thuật có giá trị, nhưng cần xem xét một số hạn chế. Nhóm thuần tập SIB có quy mô nhỏ, với một số so sánh về hành vi và hình ảnh thần kinh chỉ liên quan đến3 chú khỉ SIBVà3 con khỉ điều khiển. Việc quan sát nhịp sinh học chỉ kéo dài3 ngày liên tiếpvà việc chuyển sang một môi trường mới có thể ảnh hưởng đến hành vi. Ngoài ra, mô hình động vật không thể tái tạo mục đích chủ quan liên quan đến NSSI của con người.

Đối với việc phát triển thuốc, những hạn chế này nhấn mạnh sự cần thiết phải có kiểu hình tiêu chuẩn, theo dõi theo chiều dọc và các tiêu chí về hiệu quả được xác định trước. Tại Prisys Biotech, các nghiên cứu NHP có thể được tăng cường thông qua:

• Kiểu hình hành vi định lượng, bao gồm phân tích video tự động, giám sát hoạt động, tính điểm tương tác xã hội và đánh giá theo chiều dọc về tần suất, thời lượng và mức độ nghiêm trọng của vết thương SIB.
• Điểm cuối dịch tích hợp, kết hợp bệnh lý lâm sàng, dấu ấn sinh học thần kinh nội tiết, dược động học, dược lực học, hình ảnh dựa trên MRI-và phân tích dấu ấn sinh học mô hoặc chất lỏng sinh học trong một thiết kế nghiên cứu có kiểm soát.

Những khả năng này có thể giúp nhà tài trợ phân biệt sự thay đổi hành vi tự phát với các tác động-liên quan đến điều trị và cải thiện khả năng diễn giải củaHiệu quả NHPdữ liệu.

Công trình này chứng minh rằng SIB tự phát ở khỉ rhesus có thể đóng vai trò là mô hình NHP-dựa trên kiểu hình để đánh giá các liệu pháp nhắm mục tiêu điều chỉnh cảm xúc, tính bốc đồng, xử lý cảm giác, nhận thức và mạch corticolimbic.

Đối với các chương trình dược phẩm, mô hình có thể đặc biệt hữu ích khi điểm cuối được chọn theo cơ chế hoạt động. Can thiệp vào trục serotonergic hoặc căng thẳng- có thể yêu cầu lập hồ sơ cortisol và serotonin, trong khi liệu pháp CNS nhắm mục tiêu kiểm soát điều hành có thể được hưởng lợi từ trí nhớ làm việc không gian, học tập đảo ngược, MRI cấu trúc và các điểm cuối kết nối trạng thái nghỉ ngơi.

Việc không có hiệu quả với ketamine-liều thấp cũng minh họa cho một nguyên tắc tịnh tiến quan trọng: một loại thuốc có hoạt tính lâm sàng trên một nhóm bệnh nhân xác định có thể không tạo ra phản ứng tương tự trong một nhóm thuần tập NHP thiếu kiểu hình bệnh-liên quan tương ứng. Do đó, việc lựa chọn đối tượng cẩn thận, phân tầng cơ bản, tối ưu hóa đường dùng và liều lượng cũng như theo dõi dược lực học theo chiều dọc là rất cần thiết.

Nhìn chung, khỉ SIB tự phát nên được coi là một mô hình của các kiểu nội tiết tịnh tiến cụ thể hơn là sự tái tạo hoàn chỉnh của NSSI ở người. Khi kết hợp với việc định lượng hành vi nghiêm ngặt và phân tích dấu ấn sinh học đa phương thức, mô hình này có thể hỗ trợ các nghiên cứu khái niệm-sàng lọc dựa trên cơ chế và bằng chứng tiền lâm sàng-của-khái niệm.

Zhang Y-L, Qiao Y-C, Ji Y-C, và những người khác.Nghiên cứu về hành vi gây tổn thương-bản thân tự phát và hình ảnh thần kinh ở khỉ Rhesus. doi: 10.34133/research.0782

Để thảo luận về thiết kế nghiên cứu, chiến lược dấu ấn sinh học và đánh giá hiệu quả chuyển đổi, hãy liên hệ với Prisys Biotech để được tùy chỉnhĐánh giá hiệu quả thuốc tâm thần kinh NHP và các dịch vụ hình ảnh thần kinh hành vi tích hợp.

Liên hệ với Prisys Biotech