Các mô hình hiệu quả của MIDD và NHP trong phát triển thuốc chuyển tiếp

Phát triển một loại thuốc mới là một quá trình lâu dài và không chắc chắn. Trước khi một ứng cử viên bước vào giai đoạn phát triển lâm sàng, các nhà nghiên cứu phải đưa ra quyết định dựa trên dược lý học, dược động học, dấu ấn sinh học, độc tính học, sinh học bệnh và sự hiểu biết ngày càng tăng về cách thức hoạt động của thuốc ở người.

Trong nhiều năm, những quyết định này chủ yếu dựa vào các nghiên cứu trên động vật, bao gồm cả nghiên cứu ở loài gặm nhấm và các loài linh trưởng không phải con người. Những nghiên cứu như vậy vẫn quan trọng, nhưng kết quả của chúng không thể được chuyển từ loài này sang loài khác một cách đơn giản. Sự khác biệt về chuyển hóa, biểu hiện mục tiêu, đáp ứng miễn dịch, cơ chế gây bệnh và phơi nhiễm thuốc đều có thể ảnh hưởng đến diễn biến lâm sàng.

Đây chính là thách thức màMô hình-Phát triển thuốc có hiểu biết, hoặcTRUNG, tìm cách giải quyết. MIDD không phải là một kỹ thuật lập mô hình đơn lẻ và cũng không có nghĩa là thay thế các thí nghiệm bằng mô phỏng máy tính. Đó là một cách tiếp cận phát triển tập hợp các loại bằng chứng khác nhau và sử dụng chúng để hỗ trợ các quyết định thực tế trong suốt quá trình phát triển thuốc.

Câu hỏi trọng tâm không phải là chương trình đã tạo ra bao nhiêu dữ liệu mà là liệu bằng chứng sẵn có có thể giúp nhóm phát triển đưa ra quyết định tốt hơn về liều lượng, thiết kế nghiên cứu, lựa chọn bệnh nhân, hiệu quả hoặc rủi ro hay không.

MIDD sử dụng các mô hình định lượng và kiến ​​thức khoa học để kết nối các phát hiện từ các giai đoạn phát triển thuốc khác nhau. Tùy thuộc vào chương trình, thông tin này có thể bao gồm dữ liệu dược động học và dược lực học, hiệu lực in vitro, kết quả dấu ấn sinh học, mô hình bệnh tật, kinh nghiệm lâm sàng trước đây và dữ liệu lâm sàng hoặc{1}}thực tế.

Bản thân các mô hình có thể bao gồm từ các phân tích phản ứng tiếp xúc-tương đối đơn giản đến các mô hình dược động học hoặc hệ thống định lượng dựa trên sinh lý học chi tiết hơn. Phương pháp thích hợp phụ thuộc vào câu hỏi được hỏi.

Ví dụ: nhóm phát triển có thể cần ước tính phạm vi phơi nhiễm tích cực, chọn liều khởi đầu cho nghiên cứu-trong-con người đầu tiên, hiểu mối quan hệ giữa sự tham gia của mục tiêu và phản ứng dược lý hoặc xác định xem liệu dấu ấn sinh học có phù hợp để sử dụng trong lâm sàng hay không. Những câu hỏi này đòi hỏi các loại bằng chứng khác nhau và các mức độ mô hình hóa khác nhau.

Do đó, MIDD không nên bị đánh giá bởi sự phức tạp trong các công thức của nó. Giá trị của nó nằm ở chỗ liệu nó có cải thiện được một quyết định phát triển thực sự hay không và làm cho lý do đằng sau quyết định đó trở nên minh bạch hơn.

Mối quan tâm ngày càng tăng đối với MIDD, các chất hữu cơ, hệ thống cơ quan-trên{1}}chip và trí tuệ nhân tạo đôi khi dẫn đến ấn tượng rằng các nghiên cứu trên động vật đang trở nên lỗi thời. Đây là cách giải thích quá đơn giản.

MIDD không quy định việc sử dụng hoặc loại bỏ bất kỳ phương pháp thử nghiệm cụ thể nào. Thay vào đó, nó hỏi bằng chứng nào có liên quan đến một câu hỏi khoa học hoặc phát triển đã xác định. Trong một số chương trình, mô hình hiệu quả đối với linh trưởng không phải của con người có thể cung cấp thông tin khó có được từ các hệ thống khác.

Điều này có thể đặc biệt liên quan đến sinh học, các bệnh qua trung gian miễn dịch-, các chương trình hệ thần kinh trung ương, các liệu pháp tế bào và gen cũng như các ứng cử viên thuốc nhắm vào các mục tiêu có những điểm tương đồng có ý nghĩa giữa con người và các loài linh trưởng không phải con người. Trong những bối cảnh này, nghiên cứu NHP có thể góp phần hiểu biết về sự tham gia của mục tiêu, hoạt động dược lý, những thay đổi về dấu ấn sinh học, mối quan hệ phản ứng-tiếp xúc hoặc tính nhất quán của cơ chế giữa các loài.

Mục đích không phải là coi dữ liệu NHP là tiêu chuẩn vàng không thể nghi ngờ. Giống như tất cả các bằng chứng tiền lâm sàng, kết quả NHP có những điểm mạnh và hạn chế. Đóng góp của họ là lớn nhất khi mô hình phù hợp về mặt sinh học, các điểm cuối được lựa chọn tốt và nghiên cứu được thiết kế xoay quanh mục tiêu chuyển đổi rõ ràng.

Trong khung MIDD, mộtNghiên cứu hiệu quả NHPdo đó được hiểu rõ nhất là một phần quan trọng của mạng lưới bằng chứng rộng hơn. Kết quả của nó có thể được giải thích cùng với dữ liệu trong ống nghiệm, nghiên cứu loài gặm nhấm, phân tích PK và PD, phát hiện dấu ấn sinh học, hiểu biết cơ học và-khi có{2}}dữ liệu về con người.

Tính hữu ích của một nghiên cứu về hiệu quả phụ thuộc nhiều hơn vào việc liệu một phương pháp điều trị có mang lại hiệu quả có thể đo lường được hay không. Một nghiên cứu có giá trị về mặt dịch thuật cũng sẽ giúp giải thích các điều kiện xảy ra tác động và làm thế nào các phát hiện có thể cung cấp thông tin cho sự phát triển lâm sàng.

Ví dụ, một nghiên cứu NHP có thể giúp mô tả mối quan hệ giữa liều lượng, mức độ phơi nhiễm, sự tham gia của mục tiêu, phản ứng của dấu ấn sinh học và tác dụng dược lý. Khi những dữ liệu này được thu thập cùng với các phép đo PK và PD thích hợp, chúng có thể hỗ trợ phân tích phản ứng-tiếp xúc và giúp phân biệt mức tiếp xúc thực sự có tác dụng với liều chỉ tạo ra hiệu ứng trong các điều kiện thử nghiệm hạn chế.

Nghiên cứu này cũng có thể giúp làm rõ cơ chế sinh học. Hiệu ứng quan sát được có tương ứng với dấu ấn sinh học có liên quan không? Dấu ấn sinh học có liên quan đến sự tham gia của mục tiêu hay chỉ đơn thuần liên quan đến một sự thay đổi tiếp theo? Phản ứng có nhất quán ở các loài động vật và có liên quan đến việc tiếp xúc với thuốc không? Những câu hỏi này rất quan trọng khi sử dụng các phát hiện tiền lâm sàng để phát triển một giả thuyết lâm sàng.

Không điều nào trong số này ngụ ý rằng kết quả NHP sẽ dự đoán hoàn hảo kết quả ở người. Công việc dịch thuật luôn bao hàm sự không chắc chắn. Mục tiêu là mô tả bằng chứng một cách cẩn thận, xác định những điểm không chắc chắn và sử dụng bằng chứng kết hợp để giảm khả năng đưa ra quyết định lâm sàng không phù hợp.

Chất lượng của một-chiến lược dựa trên mô hình phụ thuộc vào chất lượng và mức độ liên quan của dữ liệu được sử dụng để xây dựng chiến lược đó. Một nghiên cứu có thể được tiến hành tốt về mặt kỹ thuật nhưng vẫn mang lại giá trị hạn chế cho việc dịch lâm sàng nếu điểm cuối, lịch lấy mẫu hoặc mô hình bệnh không phù hợp với quyết định mà nhà tài trợ cần đưa ra.

Đây là lý do tại sao câu hỏi phát triển cần được xác định trước khi thiết kế nghiên cứu được hoàn thiện. Một nghiên cứu nhằm chứng minh bằng chứng về cơ chế có thể yêu cầu một mô hình khác và các điểm cuối khác với nghiên cứu nhằm hỗ trợ việc lựa chọn liều lượng hoặc dịch dấu ấn sinh học.

Đối với nghiên cứu hiệu quả của NHP, các điểm cuối và dấu ấn sinh học liên quan đến dược lực học có thể đặc biệt có giá trị. Việc lấy mẫu PK và PD phải được xem xét cùng nhau để có thể đánh giá được mối quan hệ giữa phơi nhiễm và ảnh hưởng. Khi thích hợp, thiết kế nghiên cứu cũng phải cho phép các nhà nghiên cứu hiểu được thời gian đáp ứng, độ bền của tác dụng và mối quan hệ giữa hoạt động dược lý và khả năng dung nạp.

Dữ liệu thu được phải được mô tả đầy đủ để hỗ trợ việc phân tích và tích hợp tiếp theo. Các định nghĩa điểm cuối rõ ràng, các phương pháp có thể theo dõi, các biện pháp kiểm soát phù hợp và tài liệu nhất quán không chỉ đơn thuần là các chi tiết quản trị; họ xác định mức độ tin cậy mà các phát hiện có thể được sử dụng trong gói dịch thuật rộng hơn.

Một quan niệm sai lầm phổ biến là một mô hình phức tạp hơn nhất thiết sẽ đưa ra quyết định phát triển tốt hơn. Trong thực tế, độ phức tạp của mô hình sẽ phản ánh câu hỏi, dữ liệu có sẵn và hậu quả của việc sai sót.

Phân tích phản hồi-tiếp xúc tương đối đơn giản có thể phù hợp để so sánh ứng viên sớm. Mô hình PBPK hoặc PK{2}}PD cơ học chi tiết hơn có thể hợp lý khi nhóm đang cân nhắc-trong-việc lựa chọn liều dùng ở người, nhiều nguồn biến đổi hoặc những khác biệt quan trọng giữa các loài-.

Nguyên tắc tương tự áp dụng cho dữ liệu được tạo ra trong các nghiên cứu về hiệu quả của NHP. Việc lập mô hình cần làm rõ mối quan hệ giữa kết quả nghiên cứu và quyết định phát triển tiếp theo. Nó không nên được thêm vào chỉ để làm cho báo cáo có vẻ nâng cao hơn.

Cách tiếp cận phù hợp-cho-mục đích có thể bao gồm phân tích mô tả, lập mô hình phản ứng-tiếp xúc, phân tích dấu ấn sinh học, so sánh-các loài hoặc phân tích kịch bản. Sự kết hợp phù hợp phụ thuộc vào loại thuốc, mô hình bệnh, giai đoạn phát triển và câu hỏi mà nhà tài trợ cần trả lời.

MIDD thường được thảo luận như một môn học mô hình hóa, nhưng việc thực hiện thành công cũng phụ thuộc vào cách lập kế hoạch và tiến hành các nghiên cứu thực nghiệm. Dược lý, PK, PD, phân tích sinh học, phát triển dấu ấn sinh học, phân tích dữ liệu và chiến lược quản lý cần được kết nối ngay từ đầu thay vì xử lý như các hoạt động biệt lập.

Một chuyên ngànhHiệu quả NHP CROcó thể hỗ trợ quá trình này bằng cách giúp các nhà tài trợ chuyển câu hỏi phát triển thành thiết kế nghiên cứu thực tế. Điều này có thể bao gồm việc lựa chọn loài và mô hình bệnh có liên quan, xác định hiệu quả và điểm cuối của dấu ấn sinh học, phối hợp lấy mẫu PK và PD và diễn giải dữ liệu thu được liên quan đến chiến lược lâm sàng dự kiến.

Sự hợp tác hữu ích nhất không chỉ giới hạn ở việc cung cấp báo cáo nghiên cứu cuối cùng. Nó liên quan đến việc hiểu nghiên cứu sẽ được sử dụng như thế nào, quyết định nào được mong đợi sẽ hỗ trợ và những hạn chế nào cần được xem xét khi kết quả được tích hợp với các bằng chứng khác.

Điều này đặc biệt quan trọng đối với các chương trình trong đó nghiên cứu hiệu quả của NHP được kỳ vọng sẽ đóng góp vào gói dịch thuật rộng hơn thay vì đóng vai trò là một minh chứng riêng biệt cho hoạt động.

Tương lai của sự phát triển tiền lâm sàng khó có thể được xác định bằng sự lựa chọn giữa nghiên cứu trên động vật và các công nghệ mới hơn. Trong thực tế, các chương trình phát triển thuốc sẽ tiếp tục dựa trên các hệ thống khác nhau, mỗi hệ thống được đánh giá theo mức độ phù hợp về mặt sinh học, độ tin cậy kỹ thuật, mục đích sử dụng và khả năng giải quyết một nguồn không chắc chắn cụ thể.

Đối với một số chương trình, hệ thống tế bào của con người, các cơ quan hoặc phương pháp tính toán có thể cung cấp bằng chứng mang tính thông tin cao. Đối với những người khác, mô hình hiệu quả NHP được thiết kế phù hợp có thể vẫn có giá trị vì nó nắm bắt được các khía cạnh dược lý, sinh lý học hoặc sinh học mục tiêu mà không được trình bày đầy đủ ở nơi khác.

Vấn đề quan trọng là bằng chứng được kết nối như thế nào. Một nghiên cứu NHP hữu ích sẽ giúp nhóm phát triển hiểu không chỉ liệu hiệu ứng có được quan sát hay không mà còn hiểu tại sao nó xảy ra, sự phơi nhiễm nào liên quan đến nó, dấu ấn sinh học nào hỗ trợ cho việc giải thích và cách phát hiện có thể cung cấp thông tin cho nghiên cứu lâm sàng.

Đây là hướng mà MIDD đang thực hiện phát triển tiền lâm sàng: tránh xa các kết quả riêng lẻ và hướng tới cách giải thích bằng chứng tích hợp, minh bạch và{0}}theo định hướng quyết định hơn.

MIDD thể hiện sự chuyển đổi từ việc dựa vào kết quả thử nghiệm riêng lẻ sang tích hợp nhiều nguồn bằng chứng để hỗ trợ các quyết định phát triển thuốc.

Sự thay đổi này không làm cho các nghiên cứu về hiệu quả của NHP trở nên không liên quan. Nó nhấn mạnh hơn vào mục đích khoa học, sự phù hợp về mặt sinh học, thiết kế nghiên cứu và mối liên hệ với các câu hỏi lâm sàng. Khi được lựa chọn và tiến hành một cách thích hợp, các mô hình NHP có thể đóng góp thông tin có giá trị về cơ chế, dược lý học, dấu ấn sinh học, mối quan hệ phản ứng-phơi nhiễm và tiềm năng chuyển dịch.

Đối với các nhà phát triển thuốc, mục tiêu không phải là lựa chọn giữa nghiên cứu thực nghiệm và mô hình tính toán. Trước tiên, cần xác định câu hỏi phát triển và sau đó tập hợp một gói bằng chứng trong đó mỗi phương pháp được sử dụng cho mục đích mà nó có thể hỗ trợ một cách đáng tin cậy nhất.

Là một CRO tiền lâm sàng chuyên biệt,Hỗ trợ công nghệ sinh học PrisysNghiên cứu hiệu quả NHPđược thiết kế xoay quanh các mục tiêu chuyển dịch và phù hợp với-cho-các câu hỏi phát triển mục đích. Bằng cách tích hợp thiết kế nghiên cứu, dược lý học,Đánh giá PK/PD, biomarkers, and data interpretation, Prisys Biotech helps sponsors generate evidence that can contribute to a more informed MIDD strategy.

Liên hệ với Prisys Biotech