Cơ hội và thách thức của lợn mini là loài động vật lớn phi lâm sàng

Từ góc độ giải phẫu và sinh lý, lợn thu nhỏ có những điểm tương đồng đáng kể với con người về ngoại hình.tim mạch, nước tiểu, da liễu và hệ tiêu hóa. Lợn đã được sử dụng để làm thuốc có hiệu quảdược động học (PK), độc tính và đánh giá thiết bị y tế trong nhiều thập kỷ. Tuy nhiên, kích thước lớn của lợn nuôi truyền thống đã đặt ra những thách thức trong hoạt động đối với việc phát triển các giống nhỏ hơn hoặc lợn thu nhỏ dễ xử lý hơn, an toàn hơn và tiết kiệm chi phí hơn. Các giống lợn thu nhỏ phổ biến bao gồm Yucatan, Hanford, Sinclair và Gottingen. Ngoài ra, lợn thu nhỏ được biến đổi gen mang gen κ chuỗi -nặng của con người và chuỗi{7}} nhẹ của con người đã được phát triển để giảm rủi ro về khả năng sinh miễn dịch đối với các kháng thể hoàn toàn của người hoặc được nhân bản hóa.

So với chó vàloài linh trưởng không phải con người (NHP)Giống như khỉ cynomolgus, việc sử dụng lợn thu nhỏ trong phát triển thuốc phi lâm sàng đã bị hạn chế, chủ yếu cho các nghiên cứu phân phối thuốc qua da. Nghiên cứu vào đầu năm 2010 cho thấy lợn thu nhỏ có thể thay thế chó hoặc NHP trong các nghiên cứu về độc tính phi lâm sàng. Đến năm 2014, việc sử dụng chúng chủ yếu bị hạn chế ở-phân phối nhỏ qua da và đánh giá an toàn tim mạch. Ứng dụng hạn chế trong sinh học có thể là do thiếu dữ liệu cơ bản, thuốc thử, dấu ấn sinh học và khả năng ứng dụng hạn chế trong các nghiên cứu độc tính phát triển.

Tuy nhiên, một cuộc khảo sát năm 2020 cho thấy 80% công ty đã cân nhắc sử dụng lợn thu nhỏ để-thử nghiệm độ an toàn phi lâm sàng phân tử nhỏ và nhiều công ty cũng đánh giá việc sử dụng chúng trong các dự án sinh học. Đại dịch COVID-19 làm nổi bật những thách thức về nguồn cung và chi phí NHP, làm tăng sự quan tâm đến lợn cỡ nhỏ. Vào năm 2022, FDA đã ban hành hướng dẫn đề xuất các loài không phải loài gặm nhấm thay thế cho các nghiên cứu về độc tính nói chung nếu được chứng minh một cách khoa học. Từ quan điểm đạo đức động vật, lợn thu nhỏ cũng là lựa chọn được ưu tiên hơn NHP.

Xu hướng hiện tại và hiểu biết sâu sắc về ngành

Một nghiên cứu gần đây, được công bố trênCơ hội và thách thức đối với việc sử dụng lợn mini trong phát triển dược phẩm phi lâm sàng, khảo sát 21 công ty từ năm 2017–2022. Các phát hiện chỉ ra rằng khoảng 50% công ty đã sử dụng lợn thu nhỏ trong nghiên cứu dược lực học, trong khi hơn 75% sử dụng chúng trong nghiên cứu dược động học và độc tính-mức tăng đáng kể so với các cuộc khảo sát trước đó.

Lợn thu nhỏ chủ yếu được sử dụng trong nghiên cứu-phân tử nhỏ, tiếp theo là peptide và protein nhỏ, và ít nhất là trong protein lớn hoặc thuốc kháng thể.

Những thách thức chính với lợn thu nhỏ bao gồm:

• Yêu cầu bài viết kiểm tra:Lợn thu nhỏ yêu cầu bài viết thử nghiệm nhiều hơn 60% so với chó Beagle cho các nghiên cứu-tìm kiếm phạm vi liều lượng và kích hoạt IND{2}}, đồng thời nhiều gấp đôi đối với các nghiên cứu-độc tính dài hạn. Tuy nhiên, đối với nhiều dự án, điều này không bị cấm do đã chuẩn bị đầy đủ mẫu lâm sàng.

• Thiếu thuốc thử đặc hiệu:Sự khan hiếm thuốc thử dành cho nghiên cứu bệnh lý phân tử hoặc độc tính miễn dịch có thể làm trì hoãn việc đánh giá, mặc dù các công ty đang ngày càng phát triển thuốc thử dành riêng cho lợn thu nhỏ.

• Thiếu dữ liệu nền:Dữ liệu kiểm soát lịch sử đối với lợn thu nhỏ kém toàn diện hơn đối với chó hoặc khỉ cynomolgus. Tuy nhiên, việc sử dụng lợn thu nhỏ ngày càng nhiều đang dần làm giảm bớt vấn đề này.

• Những thách thức chuyển giao nhau thai:Các phân tử lớn thường không đi qua nhau thai ở lợn cỡ nhỏ, làm phức tạp thêm các nghiên cứu về độc tính sinh sản. Các giải pháp tiềm năng bao gồm các nghiên cứu về loài gặm nhấm biến đổi gen hoặc các phương pháp phân tử thay thế.

Thuận lợi

Bất chấp những thách thức, lợn thu nhỏ có một số lợi thế:

• Điểm giống nhau về mặt sinh lý:Hệ thống tim mạch, trao đổi chất, da liễu và tiêu hóa của chúng gần giống với hệ thống của con người, khiến chúng phù hợp cho các nghiên cứu về bệnh khác nhau ở người.

• Những cân nhắc về mặt đạo đức:Lợn thu nhỏ được chấp nhận về mặt đạo đức hơn so với NHP.

• Tính thực tiễn trong độc học vị thành niên:Quy mô lứa đẻ lớn hơn và thành thục sinh dục nhanh hơn (4–7 tháng) làm giảm nhu cầu về động vật mang thai.

• Ứng dụng trong các liệu pháp mới:Lợn thu nhỏ đã được sử dụng thành công trong các thử nghiệm cấy ghép nội tạng người, bao gồm ghép tim và ghép da.

Một số ứng dụng thành công của lợn thu nhỏ trong các nghiên cứu phi lâm sàng nêu bật tính linh hoạt của chúng:

• Thuốc phân tử nhỏ điều trị chứng xơ vữa động mạch:Sau khi chó Beagle có biểu hiện teo vỏ thượng thận do-các yếu tố đặc trưng của loài và khỉ cynomolgus không đạt được mức tiếp xúc đầy đủ, lợn thu nhỏ đã được sử dụng làm loài chính không phải loài gặm nhấm và nhận được sự chấp thuận của cơ quan quản lý.

• Thuốc ức chế chức năng kép Insulin/PCSK9:Lợn cỡ nhỏ thể hiện khả năng chịu đựng tốt hơn và phơi nhiễm cao hơn khỉ cynomolgus, trở thành loài được ưa thích trong các nghiên cứu về độc tính.

• Liệu pháp Protein tái tổ hợp:Lợn thu nhỏ cho thấy hoạt động dược lý tương tự như con người và loài gặm nhấm, hỗ trợ việc lựa chọn chúng là loài không phải loài gặm nhấm chính bất chấp sự giám sát chặt chẽ của cơ quan quản lý.

Phần kết luận

Mặc dù lợn thu nhỏ có những hạn chế, chẳng hạn như yêu cầu về bài kiểm tra cao hơn và dữ liệu lịch sử hạn chế, nhưng những điểm tương đồng về sinh lý của chúng với con người và những lợi thế thực tế khiến chúng trở thành một lựa chọn thay thế đầy hứa hẹn trong nghiên cứu phi lâm sàng. Xây dựng một nền tảng nghiên cứu mạnh mẽ cho lợn thu nhỏ có thể tạo ra lợi thế cạnh tranh và mở đường cho việc áp dụng rộng rãi hơn trong tương lai.