Công nghệ sinh học Prisyschuyên vềmô hình dược lý và bệnh tật của loài linh trưởng không phải con người. Chúng tôi cung cấp các giải pháp toàn diện chonghiên cứu hiệu quả dược lýVàchất độc họcnghiên cứu, sử dụng các công nghệ mô hình động vật tiên tiến. Dịch vụ của chúng tôi bao gồm nhiều loài, bao gồm cả loài linh trưởng, loài chó, cung cấp các mô hình tiền lâm sàng mạnh mẽ để phát triển thuốc. Chuyên môn của chúng tôi nâng cao đáng kể khả năng dự đoán của nghiên cứu y sinh, giảm rủi ro thất bại trong thử nghiệm lâm sàng và đẩy nhanh việc áp dụng các liệu pháp mới từ băng ghế dự bị sang giường bệnh.
Trước khi một phân tử thuốc được đưa vào thử nghiệm lâm sàng trên người, một loạt nghiên cứu độc tính tiền lâm sàng hoặc phi lâm sàng phải được tiến hành để đảm bảo an toàn. Mặc dù các tiêu chuẩn quy định khác nhau giữa các khu vực nhưng hướng dẫn của ICH đã hài hòa hóa nhiều yêu cầu.
Thời lượng và thiết kế của nghiên cứu độc tính tổng quát
Thời gian và số liều trong các nghiên cứu về độc tính phụ thuộc vào đặc tính của thuốc và mức độ phơi nhiễm dự kiến ở người. Các quy định về an toàn yêu cầu nghiên cứu độc tính rõ ràng ở ít nhất một loài động vật, thường là hai loài, dựa trên quá trình trao đổi chất,dược động học, khả năng dung nạp loài và hoạt động dược lý của phân tử ở loài được chọn. Trong quá trình khám phá thuốc ban đầu, các mô hình tính toán và mô hình in vitro cũng như các đánh giá về mối quan hệ hoạt động-cấu trúc sẽ cung cấp thông tin này. Các giai đoạn sau liên quan đến hệ thống in vivo để có thêm dữ liệu dự đoán về quá trình trao đổi chất, sinh khả dụng toàn thân, PK và độc tính, hướng dẫn lựa chọn loài cho các nghiên cứu độc tính cuối cùng.
Mặc dù đã lựa chọn loài cẩn thận trước khi tiếp xúc với con người, dữ liệu mới từ các thử nghiệm lâm sàng ban đầu có thể cần phải xem xét lại một hoặc nhiều loài phi lâm sàng. Sự lựa chọn loài cuối cùng dựa trên khả năng so sánh tương đối của dữ liệu con người được thu thập với dữ liệu sàng lọc động vật trước đó.
Lựa chọn liều lượng và đường dùng thuốc
Một yếu tố thiết kế quan trọng trong nghiên cứu độc tính là lựa chọn liều lượng và đường dùng thích hợp. Nói chung, liều cao sẽ tạo ra độc tính có thể quan sát được (ví dụ: giảm trọng lượng cơ thể hoặc mức tiêu thụ thực phẩm, thay đổi các thông số bệnh lý lâm sàng hoặc những thay đổi liên quan đến cơ quan-) mà không gây tử vong. Liều cao được xác định dựa trên một trong năm tiêu chí:
- Liều dung nạp tối đa (MTD):Liều gây độc cho cơ quan đích mà không gây tử vong.
- Liều khả thi tối đa (MFD): Liều cao nhất có thể đạt được do những hạn chế về kỹ thuật hoặc hóa lý.
- Liều ký quỹ gấp 50 lần:Liều dựa trên giới hạn an toàn gấp 50 lần liều lâm sàng.
- Liều giới hạn: Thông thường là 5000 mg/kg hoặc giá trị quy định khác để đánh giá độc tính.
- Liều bão hòa tiếp xúc:Liều tối thiểu mà tại đó mức phơi nhiễm toàn thân được bão hòa.
Các nghiên cứu cũng cần liều thấp và trung bình thích hợp để giải quyết mối quan hệ-phản ứng về liều lượng, xác định Mức tác động không quan sát được (NOEL) và Mức độ tác dụng phụ không quan sát được (NOAEL). Giả định đằng sau việc lựa chọn liều cao là phơi nhiễm toàn thân tăng theo liều, được đánh giá trực tiếp bằng độ bão hòa phơi nhiễm, mối tương quan giữa phơi nhiễm toàn thân với liều lượng, giới tính, loài và thời gian nghiên cứu.
Lộ trình hành chính
Đường dùng thuốc thường được xác định bởi việc sử dụng lâm sàng của thuốc. Đối với công thức uống, động vật thường được định lượng bằng ống thông, trong khi thuốc tiêm được tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Những tiến bộ trong phát triển thuốc đã đưa ra những con đường mới nhưquản lý nội thất, nội sọ và nội sọ, xem xét khả dụng sinh học, khả năng dung nạp tại chỗ và tính khả thi về mặt kỹ thuật.
Các loại nghiên cứu để đánh giá độc tính tổng quát
Nghiên cứu độc tính cấp tính
Nghiên cứu độc tính cấp tính là nền tảng trong việc đánh giá độc tính phi lâm sàng, nhằm xác địnhLiều dung nạp tối đa (MTD)hoặc Liều lượng khả thi tối đa (MFD). Những dữ liệu này hướng dẫn việc lựa chọn liều lượng trong các nghiên cứu dược lý học về an toàn và các nghiên cứu độc tính quan trọng hỗ trợ IND-. Các nghiên cứu cấp tính thường bao gồm một nhóm đối chứng và ít nhất ba nhóm liều thử nghiệm, trong đó loài gặm nhấm thường có năm con mỗi giới tính trong mỗi liều và loài không phải loài gặm nhấm có hai đến ba con mỗi liều. Dữ liệu chính bao gồm trọng lượng cơ thể, mức tiêu thụ thực phẩm, quan sát lâm sàng và tỷ lệ sống sót, cùng với việc khám nghiệm tử thi và đánh giá giải phẫu các động vật còn sống để phát hiện những thay đổi đáng kể.
Nghiên cứu độc tính liều lặp lại
Mặc dù sự liên kết toàn cầu đã được cải thiện đối với các yêu cầu nghiên cứu độc tính liều lặp lại nhằm hỗ trợ các thử nghiệm lâm sàng ở người, nhưng sự khác biệt giữa các khu vực về thời gian nghiên cứu vẫn còn. Ví dụ: Hoa Kỳ và EU thường yêu cầu các nghiên cứu kéo dài hai-tuần ở loài gặm nhấm và không{2}}ở loài gặm nhấm đối với các thử nghiệm liều lặp lại trong thời gian ngắn hoặc đơn-ở loài gặm nhấm, trong khi Nhật Bản có thể yêu cầu các nghiên cứu ở loài gặm nhấm bốn-tuần và hai-tuần không{6}}với loài gặm nhấm. Khi các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng tiến triển, trọng tâm sẽ chuyển sang việc xác định NOAEL.
Nghiên cứu độc tính bán cấp (2 đến 4 tuần)
Thời gian nghiên cứu độc tính bán cấp phù hợp với thời gian thử nghiệm Giai đoạn I, chỉ định điều trị và chu kỳ dùng thuốc theo kế hoạch. Các nghiên cứu kéo dài hai{1}}tuần có thể đủ cho một số chỉ định, nhưng các nghiên cứu bốn{2} tuần nói chung là cần thiết, đặc biệt là đối với các thử nghiệm nhiều-liều. Những nghiên cứu này tiếp nối các nghiên cứu tìm kiếm cấp tính và phạm vi liều lượng-, củng cố dữ liệu về độc tính và xác định NOAEL đầu tiên.
Nghiên cứu độc tính cận mãn tính (13 tuần)
Các nghiên cứu về độc tính cận mãn tính ở loài gặm nhấm thường bao gồm 20-25 động vật mỗi giới tính trong mỗi nhóm, cùng với các động vật bổ sung để đánh giá độc tính. Việc lấy mẫu diễn ra ở thời điểm bắt đầu, điểm giữa và thời điểm kết thúc nghiên cứu, với các động vật bổ sung để đánh giá giai đoạn phục hồi. Một thiết kế chung bao gồm 25 con trong mỗi nhóm, với 20 con được mổ xẻ sau khi dùng thuốc-và số còn lại đang trong giai đoạn phục hồi. Đối với những loài không phải loài gặm nhấm như chó và các loài linh trưởng không phải con người, các nghiên cứu kéo dài 13 tuần là phổ biến, với các điểm lấy mẫu độc tính bổ sung.
Nghiên cứu độc tính mãn tính (6 tháng trở lên)
Các nghiên cứu về độc tính mãn tính hỗ trợ các thử nghiệm lâm sàng kéo dài hơn sáu tháng, với các nghiên cứu dành cho loài gặm nhấm sáu-tháng và chín-tháng không-với loài gặm nhấm. Những nghiên cứu này nhằm mục đích mô tả toàn diện độc tính của thuốc khi phơi nhiễm kéo dài, bao gồm khả năng gây độc cho cơ quan đích, các tác dụng liên quan đến liều lượng và khả năng đảo ngược. Độc tính tích lũy và ảnh hưởng-tiếp xúc lâu dài là rất quan trọng vì một số độc tính chỉ xuất hiện khi tiếp xúc kéo dài.
Prisys Biotech vẫn cam kết hỗ trợ nghiên cứu y sinh thông qua các mô hình động vật chuyên biệt và các dịch vụ tiền lâm sàng tích hợp. Kinh nghiệm của chúng tôi trong các nghiên cứu về dược lý và độc tính trên động vật lớn hỗ trợ việc tạo ra dữ liệu đáng tin cậy và có tính chuyển đổi để phát triển các loại thuốc và liệu pháp mới. Bằng cách mở rộng danh mục mô hình bệnh tật và duy trì các tiêu chuẩn nghiên cứu nghiêm ngặt, chúng tôi mong muốn hỗ trợ các công ty dược phẩm sinh học và các tổ chức nghiên cứu trong việc thúc đẩy phát triển tiền lâm sàng.
