Xét nghiệm miễn dịchrất cần thiết trong việc phát triển thuốc lâm sàng, đặc biệt là các sản phẩm sinh học trị liệu. Mặc dù quy định tập trung vào các yêu cầu lâm sàng, việc đánh giá khả năng miễn dịch phi lâm sàng vẫn rất quan trọng trong các trường hợp cụ thể. Theo ICH S6, nên đánh giá khả năng sinh miễn dịch phi lâm sàng khi có sự thay đổi đáng kể về hoạt tính dược lực học hoặc khi mức tiếp xúc với thuốc thay đổi mà không có dấu hiệu dược lực học hoặc chỉ báo phản ứng qua trung gian miễn dịch-.
Sự đồng thuận chiến lược tối thiểu của Diễn đàn phân tích sinh học châu Âu (EBF)
EBF đã thành lập một nhóm làm việc vào năm 2016, dẫn đến sự đồng thuận về các chiến lược tối thiểu để đánh giá khả năng miễn dịch phi lâm sàng. Các thông số chính bao gồm đánh giá SCP, độ nhạy, khả năng dung nạp thuốc và độ chính xác:
1. Cắt bỏ các giá trị:Đối với các ngưỡng sàng lọc, Tỷ lệ dương tính giả (FPR) được khuyến nghị là 0,1{12}}1% mà không cần xét nghiệm xác nhận. FPR 0,1% giúp loại trừ các kết quả dương tính giả gần tín hiệu SCP, phát hiện hiệu quả các phản ứng miễn dịch phi lâm sàng có liên quan. Tuân thủ nguyên tắc 3R, SCP có thể được xác định bằng cách sử dụng ít mẫu riêng lẻ hơn, lý tưởng nhất là 15-30, tạo ra 60 điểm dữ liệu (ví dụ: 30 mẫu được phân tích hai lần hoặc 15 mẫu được phân tích bốn lần). Việc xác nhận FPR mẫu trước khi dùng thuốc là không cần thiết do tính liên quan phi lâm sàng hạn chế của nó.
2. Độ nhạy:Độ nhạy phải được đánh giá trong một đợt phân tích duy nhất. MRD lý tưởng nhất là dưới 100, với độ nhạy dưới 1000 ng/mL. Theo hướng dẫn của NMPA 2021, độ nhạy phải đạt 250-500 ng/mL, với độ nhạy dưới 100 ng/mL sẽ thích hợp hơn nếu có thể đạt được. Nồng độ LPC có thể được đặt gần gấp 2-3 lần tín hiệu SCP mà không cần phân tích thống kê sâu rộng.
3. Độ chính xác:Độ chính xác phải được đánh giá qua ba lô phân tích, mỗi lô bao gồm sáu bộ đối chứng dương được chuẩn bị độc lập ở ba mức nồng độ (HPC, MPC, LPC) và sáu bộ đối chứng âm (NC).
4. Mức độ dung nạp thuốc:Sự dung nạp thuốc phải được đánh giá ở mức LPC (hoặc 1000 ng/mL đối chứng dương tính), đảm bảo phương pháp này có thể phát hiện ADA ở mức thuốc dự kiến trong các nghiên cứu phi lâm sàng.
Các thông số xác nhận tùy chọn bao gồm độ chọn lọc, độ đặc hiệu, hiệu giá và độ ổn định, được điều chỉnh cho phù hợp với nhu cầu của từng dự án.
Giải quyết các thách thức của ngành
"Chiến lược tối thiểu" phải đối mặt với những thách thức thực hiện trong thực tế, đặc biệt là do ngành này từ lâu đã phụ thuộc vào hướng dẫn lâm sàng cho các nghiên cứu về khả năng sinh miễn dịch phi lâm sàng. Ví dụ: ngành thường ngần ngại áp dụng các chiến lược như "chỉ sàng lọc với FPR 0,1-1% mà không có xét nghiệm xác nhận". Tuy nhiên, việc xác định giá trị ngưỡng, độ nhạy, khả năng dung nạp thuốc và độ chính xác vẫn rất quan trọng.
Khuyến nghị cho các xét nghiệm miễn dịch phi lâm sàng
Do thiếu khả năng chuyển đổi được thừa nhận giữa dữ liệu phi lâm sàng và lâm sàng, EBF đưa ra lời khuyên như sau:
1. Đánh giá từng trường hợp-theo-trường hợp:Đánh giá kháng thể kháng-thuốc phi lâm sàng (ADA) phải dựa trên cơ sở khoa học và tiện ích dữ liệu, thay vì là yêu cầu mặc định.
2. Nghiên cứu Dược động học/Dược lực học (PK/PD):Những nghiên cứu này, được thực hiện trước khi nghiên cứu độc tính của GLP, có thể cung cấp những hiểu biết sâu sắc về phản ứng miễn dịch nhưng có giá trị hạn chế.
3. Nghiên cứu độc chất:Mục tiêu chính là chứng minh mức phơi nhiễm đủ và đánh giá các bệnh lý phát sinh cũng như khả năng đảo ngược của chúng, xác định mức độ không có tác dụng và giới hạn an toàn cho sử dụng lâm sàng. ADA có thể có hoặc không ảnh hưởng đến TK/PD hoặc gây ra các bệnh lý đã quan sát được.
4. Ra quyết định:Khả năng tạo ra phản ứng miễn dịch in vivo sẽ định hướng cho các hoạt động phát triển xét nghiệm, cân bằng rủi ro kinh doanh và các mốc thời gian của nhà tài trợ.
Phương pháp tiếp cận chiến lược miễn dịch:
- Chỉ lấy mẫu ngân hàng và phát triển/xác nhận các xét nghiệm nếu quan sát thấy tác động về TK/PD và an toàn.
- Phát triển các thử nghiệm và bắt đầu xác nhận/thử nghiệm các tác động được quan sát đối với TK/PD và sự an toàn.
- Chủ động phát triển và xác thực các thử nghiệm dựa trên rủi ro và nguồn lực kinh doanh.
Có thể áp dụng cách tiếp cận tinh gọn để xác nhận xét nghiệm, tránh các yêu cầu đầy đủ của xét nghiệm lâm sàng và áp dụng nguyên tắc 3R. Các xét nghiệm sàng lọc với điểm cắt nghiêm ngặt (0,1-1% FPR) hoặc phương pháp tiếp cận tín hiệu/nhiễu có thể đủ để phân tích mẫu.
Bằng cách áp dụng các chiến lược tối ưu hóa này, việc đánh giá khả năng sinh miễn dịch phi lâm sàng có thể trở nên hiệu quả hơn và phù hợp với các kỳ vọng khoa học và quy định, cuối cùng là nâng cao sự phát triển của các sản phẩm sinh học điều trị.
