►Liệu pháp dựa trên mRNA: Hiện tại
Kể từ khi đại dịch COVID-19 bắt đầu, vắc-xin mRNA đã thay thế thành công các loại vắc-xin truyền thống và trở thành một loại thuốc mới mang tính cách mạng. Được thúc đẩy bởi sự gia tăng chung về bảo hiểm y tế và chi tiêu cho R&D, sự phát triển của các loại vắc-xin dựa trên mRNA đã tăng vọt. Vắc-xin mRNA đầu tiên nhận được sự cho phép sử dụng khẩn cấp (EUA) là Comirnaty do Pfizer/BioNTech phát triển (tháng 12 năm 2020) và Spikevax do Moderna phát triển (tháng 12 năm 2020). Sau đó, các loại vắc-xin mRNA có được quyền sử dụng khẩn cấp tại địa phương lần lượt xuất hiện. GEMCOVAC-19 từ Gennova Biopharmaceuticals tại Ấn Độ đã được chấp thuận sử dụng khẩn cấp tại Ấn Độ (tháng 6 năm 2022), AWcorna từ Watson Biotechnology tại Trung Quốc đã được chấp thuận sử dụng khẩn cấp tại Indonesia (tháng 10 năm 2022) và vắc-xin mRNA COVID-19 từ Sway Biotechnology đã được chấp thuận sử dụng khẩn cấp tại Lào (tháng 12 năm 2022). Không chỉ trong việc chống lại nhiễm trùng do vi-rút corona, mà còn trong việc chống lại nhiễm trùng HIV, nghiên cứu đã bắt đầu (NIH News ngày 14 tháng 3 năm 2022). Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III về việc ngăn ngừa bệnh đường hô hấp do vi-rút hợp bào hô hấp (RSV) gây ra cũng cho thấy vắc-xin được phát triển bằng công nghệ mRNA có độ an toàn và hiệu quả lâm sàng tốt (Moderna News ngày 17 tháng 1 năm 2023).
Với sự quan tâm ngày càng tăng của nhiều bên liên quan và việc thúc đẩy các thử nghiệm lâm sàng, thị trường liệu pháp và vắc-xin dựa trên RNA dự kiến sẽ tiếp tục tăng trưởng trước năm 2035 nhờ sự tiến bộ của sinh học phân tử về RNA và triển vọng về các loại thuốc ứng cử viên đột phá. Hiện tại, hơn 35 công ty đang tham gia vào hơn 195 liệu pháp hoặc vắc-xin dựa trên mRNA đang trong các giai đoạn phát triển lâm sàng khác nhau cho các bệnh khác nhau. Có thể mong đợi rằng một số liệu pháp dựa trên RNA sẽ tiếp tục xuất hiện trên lâm sàng và được thương mại hóa trong thập kỷ tới. Khi các nhà đầu tư thấy được sự thành công của liệu pháp RNA, họ ngày càng quan tâm đầu tư hơn vào các công ty công nghệ sinh học tham gia vào công nghệ mRNA; trong khi đó, các công ty công nghệ sinh học đầu tư tiền vào việc cải thiện nền tảng công nghệ mRNA, hợp lý hóa hoạt động và cung cấp nhiều dịch vụ hơn. Sự tham gia tích cực của các công ty dược phẩm đa quốc gia vào việc phát triển công nghệ và thuốc mRNA cũng rất quan trọng. Các công ty công nghệ sinh học hàng đầu thế giới trong lĩnh vực này bao gồm (khu vực, thời gian thành lập, nhân viên. Sắp xếp theo quy mô công ty): BioNTec (Đức, 2008, 1.200), Moderna (Hoa Kỳ, 2005, 760), CureVac (Đức, 2007, 700), Sway Biotech (Trung Quốc, 2016, 500), ImmoRNA (Hoa Kỳ, 2019, 200), Omega Medical (Hoa Kỳ, 2017, 200), eTheRNA (Bỉ, 2013, 50), Blue Magpie Biotech (Trung Quốc, 2019, 50), Chimeron Bio (Hoa Kỳ, 2015, 10+).
Dựa trên công nghệ mRNA, các liệu pháp mới nổi có một số ưu điểm, chẳng hạn như ứng viên kỹ thuật để cung cấp các phân tử mRNA mã hóa protein chức năng, có thể thay thế các protein bị lỗi, v.v. Những ưu điểm chính như sau:
- Liệu pháp mRNA có khả năng phục hồi biểu hiện gen hoặc thay đổi bộ gen mà không cần xâm nhập vào nhân tế bào;
- Liệu pháp mRNA không yêu cầu phiên mã nội bào, do đó ít bị lỗi hơn, do đó đạt được tốc độ dịch mã gen nhanh hơn;
- Sự biểu hiện của mRNA là tạm thời và có thể kiểm soát được, do về nguyên tắc, mRNA không thể tự sao chép, do đó làm giảm nguy cơ biểu hiện quá mức hoặc bất kỳ tác dụng phụ liên quan nào;
- Liệu pháp mRNA có khả năng chuyển gen tốt hơn các liệu pháp dựa trên axit nucleic khác (như DNA), do đó mang lại cơ hội biểu hiện tốt hơn và tỷ lệ thành công cao hơn;
- Liệu pháp mRNA có khả năng chữa khỏi những căn bệnh hiện nay không thể chữa khỏi, chủ yếu là do liệu pháp mRNA sử dụng cơ chế riêng của tế bào để sản xuất ra các protein tự nhiên và có đầy đủ chức năng;
- Liệu pháp mRNA có đặc tính giống thuốc, có thể đơn giản hóa việc thay đổi liều lượng và điều chỉnh nhiều lần;
- Liệu pháp mRNA nhanh hơn từ khâu lựa chọn gen mục tiêu đến sản phẩm ứng viên, do đó quá trình phát triển của chúng cũng tương đối nhanh hơn.
Mặc dù có nhiều lợi ích của liệu pháp mRNA, nghiên cứu hiện tại vẫn phải đối mặt với nhiều thách thức. Ngoài tính ổn định của các ứng viên và những khó khăn về mặt kỹ thuật liên quan đến việc phân phối có mục tiêu, các vấn đề lớn khác bao gồm chuyên môn và tài năng hạn chế, thiếu yêu cầu về cơ sở hạ tầng chuyên biệt, yêu cầu và hạn chế về đầu tư vốn cao, và các tiêu chuẩn sản xuất (GMP) không rõ ràng và không nhất quán.
Ngoài ra, thiết kế hiện tại do thị trường thúc đẩy của các liệu pháp dựa trên mRNA chủ yếu là thông qua tiêm bắp, có vẻ như không có khả năng thay đổi đáng kể, ít nhất là không phải trong tương lai gần. Hơn nữa, các liệu pháp dựa trên mRNA có thị phần lớn nhất trong các bệnh truyền nhiễm, nhưng lại không có lợi thế tuyệt đối trong ung thư hoặc các bệnh hiếm gặp. Tuy nhiên, trong mọi trường hợp, ngày càng có nhiều liệu pháp dựa trên RNA được phát triển trong các lĩnh vực bệnh khác nhau, cho thấy công nghệ này có phạm vi ứng dụng rất rộng và là một lĩnh vực nghiên cứu rất năng động.
Tiến bộ công nghệ sinh học và lợi thế phân tử thúc đẩy mạnh mẽ nghiên cứu và phát triển các liệu pháp dựa trên RNA. So với các phương pháp điều trị khác, các liệu pháp dựa trên RNA không chỉ có nền tảng phân phối đa chức năng mà còn cho thấy hiệu quả cao, khả năng sinh miễn dịch cao và độc tính thấp. Như đã đề cập ở trên, các liệu pháp dựa trên RNA có nguy cơ thấp gây ra các bệnh nhiễm trùng có hại liên quan đến phản ứng interferon hoặc đột biến chèn trong các bệnh truyền nhiễm. Thứ hai, thời gian bán hủy trong cơ thể của mRNA có thể được điều chỉnh bằng kỹ thuật sinh học, sửa đổi hoặc cải thiện các phương pháp phân phối thuốc để làm cho thuốc ổn định hơn. Thứ ba, nó có khả năng phiên mã cao và thường bị phân hủy bởi các hoạt động tế bào điển hình, do đó làm giảm nguy cơ tồn tại lâu dài trong cơ thể. Thứ tư, do năng suất phản ứng phiên mã trong ống nghiệm cao, các loại thuốc ứng cử viên được sản xuất bằng công nghệ mRNA có hiệu quả về chi phí, tốc độ và khả năng mở rộng tốt.
Tiêm chủng là một trong những thành công chính của y học hiện đại. Ví dụ, tỷ lệ mắc các bệnh truyền nhiễm như bệnh sởi đã giảm nhờ các chương trình tiêm chủng, và bệnh đậu mùa đã cơ bản được loại bỏ sau khi tiêm chủng. Mặc dù vắc-xin truyền thống đã đạt được thành công lớn, nhưng các phương pháp này vẫn không hiệu quả lắm đối với các tác nhân gây bệnh đột biến nhanh, chẳng hạn như vi-rút cúm, vi-rút Ebola hoặc vi-rút Zika, v.v., vẫn là mối nguy hiểm tiềm ẩn rất lớn đối với sức khỏe cộng đồng toàn cầu. Một khi những loại vi-rút này trở thành dịch bệnh, chúng sẽ mang đến những thảm họa lớn cho thế giới.
Tuy nhiên, nhược điểm của vắc-xin truyền thống có thể được khắc phục bằng vắc-xin mRNA dựa trên công nghệ mRNA. Chúng có thể được sản xuất trong thời gian ngắn hơn với chi phí sản xuất thấp hơn và hiệu quả chống nhiễm trùng tốt hơn. Vắc-xin mRNA có nhiều ưu điểm, bao gồm:
- Chúng có thể mô phỏng nhiều khía cạnh của nhiễm trùng do virus tự nhiên; khi một chuỗi mRNA xâm nhập vào tế bào, nó có thể tổng hợp các protein kháng nguyên virus thậm chí có thể bắt chước các chi tiết tinh tế của nhiễm trùng do virus. Điều này có thể tăng cường đáng kể phản ứng miễn dịch của cơ thể, bao gồm phản ứng của tế bào B và T;
- Họ có thể phát triển và sản xuất mRNA đa giá trị cho vắc-xin chống lại các loại vi-rút phức tạp: sử dụng công nghệ mRNA để sản xuất nhiều đoạn mRNA nhắm vào các protein vi-rút khác nhau là khả thi. Điều này có thể sản xuất vắc-xin nhắm vào các bệnh nhiễm trùng vi-rút kháng nguyên đa phân tử phức tạp cùng một lúc;
- Chúng có thể nhanh chóng tiến triển từ việc phát hiện tác nhân gây bệnh đến phát triển thử nghiệm lâm sàng: nhờ những tiến bộ gần đây trong tin sinh học, hiện nay có thể ghi lại trình tự của một số protein kháng nguyên virus. Việc xác định gen mục tiêu cũng trở nên dễ dàng hơn. Do đó, người ta thường tin rằng vắc-xin mRNA cung cấp phương pháp điều trị thay thế mới cho các bệnh đe dọa tính mạng hoặc phòng ngừa nhiễm trùng.
Kháng nguyên hoặc các yếu tố liên quan đến sự phát triển của tế bào khối u đôi khi được gọi là neoantigen. Neoantigen có thể được sử dụng làm mục tiêu cho vắc-xin mRNA của con người. Vắc-xin ung thư nhằm mục đích biểu hiện các kháng nguyên cụ thể này trong tế bào ung thư và đạt được hiệu quả điều trị hơn nữa. Hầu hết các vắc-xin ung thư hiện có đều có tác dụng điều trị vì chúng giúp kích thích phản ứng của tế bào miễn dịch giúp loại bỏ hoặc giảm tế bào khối u.
Dolgin chỉ ra trong một bài báo hồi cứu rằng khái niệm sử dụng vắc-xin dựa trên RNA để điều trị khối u lần đầu tiên được đề xuất cách đây 20 năm và tính khả thi của nó đã được công bố. Kể từ đó, nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã sử dụng vắc-xin mRNA để điều trị khối u.
