Đại dịch COVID-19 đã thúc đẩy sự phát triển nhanh chóng của vắc xin, làm tăng nhu cầu về vắc xin.loài linh trưởng không phải con người (NHP). Xem xét các nguyên tắc "3R" (Thay thế, Giảm thiểu, Tinh chỉnh) trong nghiên cứu trên động vật, điều quan trọng là phải giảm thiểu việc sử dụng NHP trong các đánh giá an toàn phi lâm sàng và tối ưu hóa số lượng động vật được sử dụng.
Đối với nhiều dược phẩm sinh học, oligonucleotide và sản phẩm trị liệu gen, khỉ là loài gặm nhấm không{0}}có liên quan duy nhất để đánh giá độ an toàn phi lâm sàng. Khỉ cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc dự đoán độ an toàn và hiệu quả của con người do chúng có những điểm tương đồng về sinh lý và dược động học gần giống với con người. Điều này khiến nhiều công ty dược phẩm ưu tiên sử dụng khỉ bất cứ khi nào có thể.
Khi cần sử dụng NHP cho các nghiên cứu độc tính nói chung, một số chiến lược có thể giúp giảm việc sử dụng chúng. Các nhóm từ FDA, Eli Lilly, Gilead, Genentech, Seagen, Merck, Roche, Pfizer, Amgen và Incyte đã thảo luận về năm chiến lược chính:
- Độc thân-Nghiên cứu về giới: Khi một loại thuốc nhắm đến một giới tính duy nhất, việc chỉ sử dụng giới tính đó trong các nghiên cứu về độc tính có thể được xem xét. Tuy nhiên, điều này không làm giảm đáng kể số lượng động vật vì thiết kế nghiên cứu phải đảm bảo giá trị thống kê.
- Bỏ qua nhóm kiểm soát: Tận dụng dữ liệu mở rộng về- liều lượng và các biện pháp kiểm soát lịch sử có thể làm giảm nhu cầu về các nhóm kiểm soát đồng thời. Tuy nhiên, phương pháp này phải đối mặt với những thách thức, chẳng hạn như sự thay đổi về nguồn động vật, độ tuổi và dung môi được sử dụng.
- Loại bỏ các nhóm khôi phục: Không bao gồm các nhóm phục hồi có thể trực tiếp làm giảm số lượng NHP được sử dụng.
- Giảm số lượng nhóm liều: Đối với các chế phẩm sinh học có mục tiêu cao với cơ chế hoạt động rõ ràng, có thể cân nhắc giảm số lượng nhóm liều từ ba xuống còn hai nếu các nghiên cứu ngắn hạn-sơ bộ cho thấy không có độc tính đáng kể.
- Kết hợp các lộ trình quản lý khác nhau trong một nghiên cứu: Khi phát triển các chế phẩm sinh học cho cả đường tiêm tĩnh mạch (IV) và tiêm dưới da (SC), việc kết hợp các đường này trong một nghiên cứu độc tính duy nhất có thể mang lại hiệu quả. Một thiết kế mẫu có thể bao gồm bộ điều khiển phương tiện (IV+SC), hai nhóm liều IV và một nhóm liều SC.
Thiết kế cổ điển của NHP lặp lại-Nghiên cứu độc tính liều lượng
Thông thường, mộtnghiên cứu độc tính liều lặp lại ở NHPbao gồm một nhóm đối chứng và ba nhóm dùng thuốc, mỗi nhóm có mười con (năm con đực và năm con cái), với sáu con trong nhóm nghiên cứu chính và bốn con trong nhóm phục hồi. Có thể giảm số lượng động vật bằng cách giới hạn việc đưa nhóm phục hồi vào chỉ nhóm đối chứng và nhóm dùng{1}}liều cao.
Những cân nhắc cho nghiên cứu về giới-độc thân
Đối với các chỉ định nhắm mục tiêu đến một giới tính, các nghiên cứu- về một giới tính được đề cập trong nguyên tắc ICH M3(R2). Tuy nhiên, tổng số động vật có thể giảm không đáng kể vì số lượng cần thiết cho mỗi nhóm sẽ tăng lên để duy trì sức mạnh thống kê.
Loại bỏ các nhóm kiểm soát
Mặc dù một số điểm cuối về độc tính có đủ dữ liệu trước khi định lượng, việc loại bỏ các nhóm kiểm soát có thể gặp khó khăn do sự khác biệt về nền tảng động vật và thiếu cơ sở dữ liệu kiểm soát lịch sử toàn diện.
Loại bỏ các nhóm khôi phục
Các nhóm khôi phục có thể được bỏ qua để giảm mức sử dụng NHP mà không ảnh hưởng đáng kể đến tính toàn vẹn dữ liệu.
Nhóm giảm liều
Đối với các chế phẩm sinh học nhắm mục tiêu có cơ chế và khoảng thời gian an toàn-được hiểu rõ, việc giảm số lượng nhóm liều có thể khả thi. Tuy nhiên, đối với các phân tử nhỏ, điều này đặt ra thách thức do chúng có khả năng gây độc-ngoài mục tiêu.
Kết hợp các tuyến quản trị
Đối với sinh phẩm được sử dụng cả IV và SC, hồ sơ độc tính thường không khác biệt đáng kể giữa các đường dùng, cho phép nghiên cứu kết hợp. Một chiến lược khác là đánh giá độc tính qua đường tĩnh mạch ở NHP và khả năng chịu đựng cục bộ của SC ở loài gặm nhấm hoặc thỏ.
Phần kết luận
Việc giảm sử dụng NHP phù hợp với nguyên tắc "3R" và có thể giảm chi phí phát triển thuốc, nhưngđiều này không nên làm tổn hại đến sự chặt chẽ về mặt khoa học. Các cuộc thảo luận của FDA và ngành nhấn mạnh việc giảm thiểu việc sử dụng NHP một cách khoa học và hợp lý. Các lựa chọn thay thế như chó hoặc lợn-mini nên được cân nhắc khi khả thi. Nếu các nghiên cứu ngắn hạn về độc tính-cho thấy kết quả tương tự ở NHP và loài gặm nhấm, thì các nghiên cứu dài hạn-có thể ủng hộ NHP.
Đối với những trường hợp cần nghiên cứu độc tính NHP, các chiến lược như sử dụng-cho một giới, loại bỏ nhóm kiểm soát và phục hồi, tối ưu hóa nhóm liều và kết hợp các lộ trình sử dụng có thể được xem xét để tối ưu hóa việc sử dụng động vật. Điều quan trọng là, các thiết kế truyền thống đầy thách thức đòi hỏi phải có sự giao tiếp kỹ lưỡng với các cơ quan quản lý để cân bằng giữa đổi mới và tuân thủ.
Tóm lại, việc giảm việc sử dụng các loài linh trưởng không phải con người trong các đánh giá an toàn phi lâm sàng là rất quan trọng vì lý do đạo đức, khoa học và kinh tế. Bằng cách áp dụng các phương pháp tiếp cận chiến lược và duy trì đối thoại cởi mở với các cơ quan quản lý, ngành này có thể đạt được sự cân bằng giữa việc giảm thiểu việc sử dụng động vật và đảm bảo đánh giá an toàn thuốc một cách mạnh mẽ.
Từ khóa: Linh trưởng không phải con người, NHP, đánh giá an toàn phi lâm sàng, phát triển thuốc, chiến lược giảm thiểu động vật, FDA, ngành dược phẩm
