I. Giới thiệu
Khái niệm nghiên cứu dược lý an toàn lần đầu tiên xuất hiện trong "Thời điểm của các nghiên cứu an toàn phi lâm sàng-để hỗ trợ thử nghiệm lâm sàng" (hướng dẫn M3) và "Đánh giá an toàn tiền lâm sàng của công nghệ sinh học-Dược phẩm có nguồn gốc" (hướng dẫn S6) do ICH xuất bản vào tháng 1 năm 1997. Những hướng dẫn này yêu cầu các nghiên cứu dược lý an toàn để hỗ trợ các thử nghiệm lâm sàng về thuốc ở người. Ngoài ra, hướng dẫn S7A do ICH xây dựng năm 2001 nhấn mạnh sự liên quan của việc đánh giá tính an toàn của thuốc có ý nghĩa lâm sàng.
Dược lý an toàn chủ yếu điều tra các tác dụng phụ không mong muốn tiềm ẩn đối với chức năng sinh lý của các cơ quan và hệ thống chính khi thuốc được sử dụng trong hoặc trên liều điều trị. Điều này liên quan đến việc quan sát tác dụng của thuốc đối với hệ thần kinh trung ương, hệ tim mạch và hệ hô hấp, cùng với các nghiên cứu dược lý về an toàn bổ sung hoặc bổ sung được tiến hành khi cần thiết.
Nghiên cứu dược lý an toàn tập trung vào việc xác định các phản ứng có hại của thuốc, từ đó kết hợp dược lý nói chung vào đánh giá an toàn. Trên bình diện quốc tế, dược lý học tổng quát đã được phân loại là một phần không thể thiếu trong đánh giá an toàn thuốc.
II. Mục đích và ý nghĩa
Mục tiêu của nghiên cứu dược lý an toàn bao gồm các khía cạnh sau:
Tôi. Xác định-tác dụng dược lý không lường trước được của thuốc có thể liên quan đến sự an toàn của con người.
ii. Đánh giá các phản ứng có hại của thuốc và/hoặc tác dụng sinh lý bệnh được quan sát thấy trong các nghiên cứu độc tính và/hoặc lâm sàng.
iii. Nghiên cứu các cơ chế được quan sát và/hoặc suy đoán về các phản ứng có hại của thuốc.
Thông qua nghiên cứu dược lý an toàn, có thể đạt được sự hiểu biết cơ bản về tác dụng dược lý toàn diện của thuốc. Nó đặc biệt giúp hiểu được những thay đổi chức năng trong các chỉ số sinh lý của hệ thần kinh trung ương, hệ tim mạch và hệ hô hấp, bổ sung cho những hạn chế của quan sát độc tính nói chung. Việc chuẩn bị này tối đa hóa việc phát hiện các phản ứng bất lợi ngoài tác dụng điều trị trước khi một loại thuốc mới được đưa vào thử nghiệm lâm sàng.
III.Nguyên tắc và yêu cầu
Nghiên cứu dược lý an toàn, là một thành phần quan trọng trong việc đánh giá độ an toàn tiền lâm sàng của thuốc, chủ yếu sử dụng mô hình động vật thí nghiệm và phương pháp in vitro để đánh giá và dự đoán các phản ứng bất lợi tiềm ẩn của thuốc mới trong các thử nghiệm lâm sàng ở người. Theo hướng dẫn S7A do ICH xây dựng, các điểm sau đây tóm tắt các nguyên tắc của nó:
i.Các nguyên tắc cơ bản
1. Quản lý thí nghiệm
Các nghiên cứu đánh giá độ an toàn của thuốc phải tuân thủ các quy định về Thực hành Phòng thí nghiệm Tốt (GLP). Vì các nghiên cứu dược lý học nói chung được đưa vào đánh giá an toàn nên việc tuân thủ GLP là điều cần thiết. Đối với các nghiên cứu dược lý về an toàn hệ thống quan trọng, cần tối đa hóa việc tuân thủ các tiêu chuẩn GLP cho các nghiên cứu bổ sung hoặc bổ sung. Tuy nhiên, do phạm vi rộng của nghiên cứu dược lý về an toàn và các điều kiện thí nghiệm phức tạp, chẳng hạn như yêu cầu về nhiều dụng cụ và vật liệu sinh học, bao gồm cả động vật và thử nghiệm in vitro, cần đảm bảo quản lý thí nghiệm và bảo quản dữ liệu phù hợp ngay cả trong trường hợp khó đáp ứng các yêu cầu GLP.
2. Thiết kế thí nghiệm
Để loại bỏ một cách hiệu quả sự can thiệp từ các yếu tố không-xử lý và đảm bảo tính chặt chẽ về mặt khoa học, thiết kế thử nghiệm phải tuân theo các nguyên tắc ngẫu nhiên, kiểm soát và lặp lại, tuân thủ nguyên tắc "các vấn đề cụ thể cần phân tích cụ thể".
3. Phương pháp thí nghiệm
Các phương pháp thử nghiệm cần được lựa chọn hợp lý dựa trên đặc tính của thuốc và mục tiêu lâm sàng. Cần sử dụng các phương pháp được quốc tế công nhận, bao gồm các công nghệ và phương pháp mới một cách khoa học và hiệu quả, với các chỉ số quan sát được định lượng một cách khách quan nhất có thể.
4. Nghiên cứu theo từng giai đoạn
Nghiên cứu dược lý về an toàn phải được tiến hành trong toàn bộ quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc mới và có thể được tiến hành theo từng giai đoạn. Các thí nghiệm kết hợp cốt lõi đánh giá tác dụng của thuốc đối với hệ thần kinh trung ương, hệ tim mạch và hệ hô hấp phải được hoàn thành trước khi thuốc đưa vào thử nghiệm lâm sàng. Các nghiên cứu dược lý về an toàn bổ sung hoặc bổ sung có thể được hoàn thành trước khi phê duyệt sản xuất.
5. Thuốc được miễn nghiên cứu dược lý an toàn
Một. Thuốc tác dụng tại chỗ có tác dụng dược lý rõ ràng và nồng độ trong máu toàn thân thấp hoặc phân bố tối thiểu ở các cơ quan khác, chẳng hạn như thuốc dùng cho da liễu hoặc nhãn khoa.
b. Thuốc gây độc tế bào chỉ được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn có thể được miễn nghiên cứu dược lý về độ an toàn trước khi sử dụng lần đầu trên lâm sàng, ngoại trừ những thuốc có cơ chế tác dụng mới.
c. Các loại thuốc khác có đặc điểm dược lý và dược động học tương tự, chẳng hạn như công thức muối mới, có thể được xem xét miễn tham gia nghiên cứu dược lý về an toàn.
ii. Yêu cầu cơ bản
1. Chất thử nghiệm
Chất thử dùng cho nghiên cứu dược lý an toàn phải được bào chế theo quy trình sản xuất ổn định và đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng. Lý tưởng nhất là những chất này phải phù hợp với các nghiên cứu dược lý hoặc độc tính và phải kèm theo các báo cáo tự kiểm tra từ đơn vị sản xuất.
2. Hệ thống thí nghiệm
Nên lựa chọn động vật hoặc hệ thống thí nghiệm khác phù hợp nhất để thu được thông tin có giá trị khoa học. Các yếu tố cần xem xét khi lựa chọn hệ thống thử nghiệm bao gồm phản ứng dược lý, đặc điểm dược động học của chất thử nghiệm, loài, chủng, giới tính và tuổi của động vật thử nghiệm, cũng như độ nhạy, khả năng đáp ứng và khả năng tái lập của hệ thống thử nghiệm, cùng với thông tin cơ bản về chất thử nghiệm. Cần giải thích lý do lựa chọn động vật/mô hình cụ thể và hệ thống thí nghiệm.
Một. Các động vật thí nghiệm phổ biến bao gồm chuột, chuột lang, chuột lang, thỏ và chó. Động vật có ý thức được ưu tiên sử dụng cho các nghiên cứu in vivo với nỗ lực giảm thiểu đau đớn và khó chịu. Nếu cần gây mê, cần cân nhắc cẩn thận trong việc lựa chọn thuốc gây mê và độ sâu gây mê.
b. Các hệ thống in vitro phổ biến bao gồm các cơ quan và mô biệt lập, tế bào, bào quan, thụ thể, kênh ion và enzyme. Hệ thống in vitro có thể được sử dụng cho các nghiên cứu hỗ trợ, chẳng hạn như nghiên cứu đặc tính hoạt động của các chất thử nghiệm hoặc nghiên cứu các cơ chế dược lý quan sát được trong các thí nghiệm in vivo.
3. Cỡ mẫu và kiểm soát
Để giải thích kết quả thí nghiệm một cách khoa học và đáp ứng yêu cầu thống kê, số lượng nhóm và số lượng động vật hoặc mẫu in vitro trên mỗi nhóm phải đủ. Nói chung, mỗi nhóm động vật nhỏ như chuột không được ít hơn 10 con, trong khi những động vật lớn như chó không được ít hơn 6 con mỗi nhóm. Nói chung cần có sự phân bố đồng đều giữa động vật đực và cái. Thiết kế thử nghiệm nên bao gồm các biện pháp kiểm soát tiêu cực và tích cực thích hợp.
4. Lộ trình hành chính
Khi thiết kế toàn bộ thử nghiệm trên động vật, đường dùng lý tưởng nhất phải tương ứng với đường dùng lâm sàng dự kiến. Nếu có thể sử dụng nhiều đường lâm sàng thì mỗi đường nên được xem xét cho phù hợp. Cần giải thích lý do sử dụng các đường dùng khác nhau.
5. Liều lượng hoặc nồng độ:
Một. Trong các nghiên cứu trên Vivo: Các nghiên cứu dược lý về an toàn nên thiết lập mối quan hệ về liều lượng-phản ứng của các phản ứng bất lợi. Bất cứ khi nào có thể, cũng nên nghiên cứu các mối quan hệ về thời gian-phản ứng (chẳng hạn như thời gian khởi phát và thời gian xảy ra các phản ứng bất lợi). Liều trong dược lý an toàn phải bao gồm hoặc vượt quá liều hiệu quả hoặc phạm vi điều trị của các tác dụng dược lý chính. Nếu các kết quả phản ứng bất lợi không có trong các nghiên cứu dược lý về an toàn, thì liều cao nhất của thử nghiệm phải được đặt ở mức tạo ra các phản ứng bất lợi vừa phải tương tự như các phản ứng được tạo ra trong các thử nghiệm độc tính khác với đường dùng và chế độ dùng thuốc tương tự. Nếu không quan sát thấy phản ứng bất lợi ở liều hạn chế trong thử nghiệm dược lý an toàn thì có thể sử dụng một liều duy nhất.
b. Nghiên cứu trong ống nghiệm: Cần xác định mối quan hệ phản ứng-nồng độ của các chất thử nghiệm. Nếu không quan sát thấy ảnh hưởng đáng kể nào thì khoảng nồng độ đã chọn phải hợp lý.
6. Tần suất dùng thuốc và thời gian quan sát
Thường ưu tiên sử dụng-liều đơn. Tuy nhiên, nếu chất thử nghiệm cần thời gian để phát huy tác dụng sau khi dùng hoặc nếu các vấn đề về an toàn nảy sinh trong các nghiên cứu lâm sàng và/{2}}phi lâm sàng và/hoặc lâm sàng dùng liều lặp lại, thì tần suất dùng thuốc phải được thiết kế hợp lý dựa trên các trường hợp cụ thể. Thời điểm và khoảng thời gian quan sát phải được lựa chọn dựa trên dược lực học và dược động học của chất thử nghiệm, động vật thí nghiệm và quy trình nghiên cứu lâm sàng.
7. Xử lý dữ liệu và kết quả
Việc đánh giá phải dựa trên hồ sơ thí nghiệm chi tiết, sử dụng các phương pháp thống kê thích hợp để phân tích định tính và định lượng dữ liệu thực nghiệm. Việc đánh giá toàn diện các kết quả thống kê phải được tiến hành kết hợp với dữ liệu nghiên cứu về dược lý, độc tính, dược động học và các dữ liệu nghiên cứu khác, phân tích ý nghĩa lâm sàng của các tác dụng dược lý này và đưa ra khuyến nghị cho thiết kế nghiên cứu lâm sàng.
IV.Phần kết luận
Nghiên cứu dược lý an toàn đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của thuốc trước khi đưa vào thử nghiệm lâm sàng. Việc tuân thủ các nguyên tắc và yêu cầu đã được thiết lập được nêu trong các hướng dẫn quy định chẳng hạn như các nguyên tắc do ICH cung cấp sẽ đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy về mặt khoa học của các nghiên cứu dược lý về an toàn, cuối cùng góp phần phát triển các loại dược phẩm an toàn và hiệu quả cho bệnh nhân sử dụng.
