Khi nào nên giới thiệu nghiên cứu NHP trong phát triển thuốc tự miễn dịch

Phát triển các liệu pháp mới cho các bệnh tự miễn là đòi hỏi khoa học và tốn kém về mặt tài chính. Đối với các sản phẩm sinh học như kháng thể đơn dòng, kháng thể đặc hiệu kép, protein tổng hợp và các phân tử điều biến-miễn dịch mới khác, các nghiên cứu về linh trưởng không-ở người thường là một trong những thành phần quan trọng và tốn kém nhất của quá trình phát triển tiền lâm sàng.

Câu hỏi quan trọng không chỉ đơn giản là liệu các nghiên cứu NHP có cần thiết hay không mà là khi nào nên áp dụng chúng để tối đa hóa giá trị dịch thuật đồng thời tránh được những chi phí không cần thiết. Đối với các nhà phát triển thuốc tự miễn dịch, chiến lược-hiệu quả nhất về mặt chi phí thường là bắt đầu lập kế hoạch nghiên cứu NHP sau khi phân tử ứng cử viên đã chứng minh được cơ chế hoạt động đáng tin cậy, hoạt động trong ống nghiệm, khả năng phát triển và bằng chứng sơ bộ-về-khái niệm hỗ trợ - nhưng trước khi các nghiên cứu chính cho phép IND-được chốt.

Nói cách khác, các nghiên cứu NHP không nên được sử dụng như một công cụ sàng lọc thăm dò sớm, cũng như không nên trì hoãn chúng cho đến khi mất đi tất cả tính linh hoạt chiến lược. Giá trị lớn nhất của chúng là khi chúng được thiết kế để trả lời các câu hỏi dịch cụ thể hỗ trợ trực tiếp cho việc ra quyết định lâm sàng.

Đối với nhiều phương pháp điều trị-phân tử lớn trong bệnh tự miễn, tầm quan trọng của nghiên cứu NHP xuất phát từ một vấn đề cơ bản: mức độ phù hợp về mặt dược lý.

Nhiều loại thuốc sinh học tiên tiến được thiết kế để chống lại các mục tiêu miễn dịch ưu tiên-cụ thể của con người hoặc con người{1}}. Những mục tiêu này có thể không có ở loài gặm nhấm, khác nhau về cấu trúc, biểu hiện ở các mức độ khác nhau hoặc không thể liên kết thuốc nghiên cứu với ái lực có ý nghĩa. Kết quả là, một phân tử ứng cử viên hoạt động tốt trong ống nghiệm có thể không tạo ra được hoạt tính dược lý có thể hiểu được trong các mô hình chuột nhắt thông thường.

Khỉ Cynomolgus và khỉ rhesus thường gần gũi hơn với con người về trình tự mục tiêu, biểu hiện thụ thể, thành phần tế bào-miễn dịch và chức năng-hệ thống miễn dịch. Điều này khiến chúng đặc biệt có giá trị trong việc đánh giá sinh học bằng các cơ chế-đặc trưng của loài.

Trong các chương trình bệnh tự miễn và bệnh dị ứng, nghiên cứu NHP thường được sử dụng để hỗ trợ:

• Đánh giá dược động học
• Đánh giá dược lực học
• Phân tích chiếm chỗ của Receptor
• Đánh giá độ an toàn và khả năng dung nạp
• Lựa chọn liều lượng và điều chỉnh liều lượng bắt đầu lâm sàng-
• Phát triển dấu ấn sinh học tịnh tiến

Đối với các chế phẩm sinh học có đặc tính loài rõ ràng, NHP có thể là một trong những hệ thống in vivo phù hợp nhất hiện có. Tuy nhiên, giá trị của chúng phụ thuộc rất nhiều vào việc liệu nghiên cứu có được giới thiệu vào đúng giai đoạn và được thiết kế xoay quanh các câu hỏi phù hợp hay không.

Không nhất thiết phải như vậy.

Các nghiên cứu của NHP tốn kém, tốn nhiều tài nguyên-và bị hạn chế bởi những hạn chế về mặt đạo đức và thực tiễn. Việc giới thiệu chúng quá sớm, trước khi phân tử ứng cử viên được mô tả đầy đủ, có thể dẫn đến lãng phí ngân sách, dữ liệu không thuyết phục hoặc cần phải lặp lại nghiên cứu sau khi tối ưu hóa phân tử.

Đồng thời, việc chờ đợi quá lâu cũng có thể tạo ra rủi ro. Nếu-hoạt động giữa các loài, hành vi PK/PD, sự chiếm giữ thụ thể hoặc sự điều biến miễn dịch không được hiểu rõ cho đến giai đoạn cuối của quá trình phát triển thì chương trình có thể gặp phải những trở ngại có thể tránh được trong quá trình chuẩn bị IND hoặc lựa chọn liều lâm sàng.

Một cách tiếp cận thực tế và tiết kiệm{0}}hiệu quả là bắt đầu thiết kế chiến lược NHP song song với các hoạt động sau:

• Cơ chế xác thực hành động
• Thử nghiệm hiệu lực và chức năng trong ống nghiệm
• Sàng lọc và tối ưu hóa phân tử ứng cử viên
• Đánh giá khả năng phát triển
• Loài gặm nhấm hoặc-bằng chứng mô hình-của-nghiên cứu khái niệm về loài gặm nhấm hoặc thay thế
• Đánh giá ràng buộc-mục tiêu loài-đa

Ở giai đoạn này, nhóm phát triển thường có đủ thông tin để xác định xem NHP có phù hợp về mặt dược lý hay không, nghiên cứu nên trả lời những câu hỏi nào và mức đầu tư bao nhiêu là hợp lý.

Đối với các kháng thể đặc hiệu kép, kháng thể-tác dụng kéo dài, tác nhân làm suy giảm tế bào-miễn dịch-, kháng thể chủ vận và các phân tử có cơ chế miễn dịch phức tạp, các nghiên cứu hiệu quả dựa trên mô hình hoặc NHP PK/PD có giới hạn hoặc-có thể đặc biệt có giá trị trước khi gói kích hoạt IND-đầy đủ được hoàn thiện.

Thời điểm tối ưu phải luôn được xác định theo cơ chế của phân tử, phản ứng chéo giữa các loài,{0}}rủi ro của chương trình, ngân sách, chiến lược quản lý và kế hoạch phát triển lâm sàng.

Trước khi cấp thuốc nghiên cứu cho NHP, một số bước giảm-rủi ro quan trọng phải được hoàn thành. Các bước này giúp đảm bảo rằng dữ liệu thu được có thể hiểu được, có ý nghĩa dịch thuật và phù hợp để hỗ trợ các quyết định pháp lý sau này.

Câu hỏi đầu tiên là liệu loài NHP được chọn có thực sự phù hợp với thuốc nghiên cứu hay không.

Nhóm phát triển cần xác nhận rằng phân tử ứng cử viên liên kết với mục tiêu ở cả người và các loài NHP đã chọn với hoạt tính có thể so sánh được hoặc có thể giải thích được một cách khoa học.

Bằng chứng chéo loài này-là cần thiết. Nếu không có nó, các kết quả PK/PD, dữ liệu về sự chiếm chỗ của thụ thể và quan sát về độ an toàn có thể khó diễn giải.

Một-nghiên cứu NHP được hỗ trợ tốt bắt đầu bằng câu trả lời rõ ràng cho câu hỏi: loài động vật có thể hiện mục tiêu mà thuốc có thể thực hiện theo cách có ý nghĩa về mặt dược lý không?

Không phải mọi mục tiêu tự miễn dịch cải tiến đều có mô hình bệnh ở động vật trưởng thành. Điều này đặc biệt đúng đối với các con đường miễn dịch mới, các mục tiêu-cụ thể của con người hoặc các cơ chế phụ thuộc vào các tương tác tế bào-miễn dịch phức tạp.

Những người đánh giá quy định thường không mong đợi mọi chương trình đều dựa vào cùng một loại mô hình bệnh tật. Điều quan trọng hơn là liệu gói bằng chứng tổng thể có hỗ trợ cơ chế được đề xuất và cung cấp cầu nối hợp lý về mặt khoa học cho thử nghiệm trên người hay không.

Gói bằng chứng cơ học mạnh mẽ giúp giảm nguy cơ nghiên cứu NHP trở thành một thử nghiệm tốn kém với những kết luận mơ hồ.

Ở giai đoạn Trước{0}}IND, mục tiêu của nghiên cứu NHP không chỉ đơn giản là tăng số lượng động vật hay thu thập thêm điểm cuối. Mục tiêu là tạo ra dữ liệu-kích hoạt quyết định từ mỗi con vật đồng thời giảm thiểu sự lặp lại không cần thiết.

Các nghiên cứu NHP có giá trị nhất thường được tích hợp, chuyển đổi và điều khiển{0}}theo cơ chế.

Một nghiên cứu NHP tích hợp có thể thu thập nhiều lớp thông tin trong cùng một khuôn khổ thử nghiệm, bao gồm:

• Hồ sơ PK
• Phản hồi PD
• Sự chiếm chỗ của người tiếp nhận
• Phản ứng của kháng thể chống{0}}thuốc
• Quan sát an toàn sơ bộ
• Thay đổi dấu ấn sinh học tịnh tiến

Cách tiếp cận này giúp giảm bớt các nghiên cứu trùng lặp và nâng cao hiệu quả phát triển tiền lâm sàng. Nó cũng cho phép các nhà nghiên cứu liên kết mức độ phơi nhiễm, sự tham gia của mục tiêu, phản ứng sinh học và quan sát an toàn trong một tập dữ liệu duy nhất.

Đối với sinh học tự miễn dịch, phương pháp tích hợp này thường có giá trị hơn việc tiến hành các nghiên cứu riêng lẻ chỉ trả lời một câu hỏi tại một thời điểm.

Thiết kế tăng liều-có thể giúp xác định mối quan hệ giữa liều lượng, mức độ tiếp xúc, mức độ tương tác của mục tiêu và phản ứng dược lực học.

Những quan sát chính có thể bao gồm:

• Những thay đổi về phơi nhiễm toàn thân
• Sự chiếm chỗ của thụ thể ở các mức liều khác nhau
• Cường độ và thời gian đáp ứng PD
• Thay đổi Cytokine
• Điều chế tập hợp tế bào-miễn dịch
• Tín hiệu an toàn và dung nạp
• Bằng chứng về hiệu ứng bão hòa hoặc ổn định

Những dữ liệu này có thể hỗ trợ đánh giá dựa trên MABEL-, lựa chọn liều-bắt đầu lâm sàng và lập kế hoạch tăng liều-cho các nghiên cứu-đầu tiên trên người{4}}.

Đối với các chất sinh học điều hòa-miễn dịch, việc hiểu rõ mối quan hệ phản ứng-tiếp xúc thường quan trọng hơn việc xác định một "liều hiệu quả" duy nhất ở động vật.

Trong quá trình phát triển thuốc tự miễn dịch, chỉ riêng kiểu hình bệnh có thể không cung cấp cầu nối tịnh tiến hữu ích nhất. Các dấu ấn sinh học phản ánh sự tham gia của mục tiêu và điều chế miễn dịch thường mang lại nhiều thông tin hơn.

Tùy thuộc vào cơ chế, nghiên cứu NHP có thể bao gồm:

• Sự chiếm chỗ của người tiếp nhận
• Biểu thức mục tiêu
• Những thay đổi về cytokine, chẳng hạn như IL{1}}6 hoặc TNF-
• Thay đổi tập hợp con ô T{0}}, ô B{1}} và ô NK-
• Các dấu hiệu kích hoạt hoặc ức chế miễn dịch
• Mô bệnh học mô
• bệnh-các dấu hiệu viêm liên quan

Những điểm cuối này có thể giúp kết nối dược lý tiền lâm sàng với các giả thuyết lâm sàng. Chúng cũng cung cấp cơ sở vững chắc hơn cho việc lựa chọn liều lượng, phân loại bệnh nhân và lập kế hoạch đánh dấu sinh học lâm sàng sớm.

Đối với việc đệ trình IND, các cơ quan quản lý thường tập trung vào việc liệu bằng chứng khoa học tổng thể có đầy đủ, mạch lạc và phù hợp với việc đánh giá rủi ro đối với con người hay không.

Đối với nhiều chương trình sinh học tự miễn dịch, gói phát triển thực tế có thể bao gồm:

• Dữ liệu mô hình-thay thế hoặc hiệu quả của loài gặm nhấm
• Nghiên cứu NHP PK/PD
• mô hình bệnh NHP-hoặc nghiên cứu dược lý cơ học, khi thích hợp
• Nghiên cứu độc tính NHP
• Dữ liệu hoạt động chức năng và liên kết chéo giữa các loài
• Bằng chứng dấu ấn sinh học tịnh tiến

Gói chính xác phải được điều chỉnh phù hợp với phân tử và cơ chế của nó. Các mô hình bệnh NHP có thể có giá trị cao đối với một số chương trình bệnh tự miễn và dị ứng nhất định, nhưng mức độ phù hợp của chúng phải được chứng minh trong từng trường hợp. Không phải tất cả các mô hình NHP đều tái tạo đầy đủ sinh học bệnh tật ở người, vì vậy điều quan trọng là chứng minh lý do tại sao mô hình được chọn là phù hợp về mặt khoa học.

Việc xem xét quy định thường tập trung vào bốn câu hỏi chính.

Người đánh giá sẽ đánh giá liệu thuốc nghiên cứu có thể liên kết và điều chỉnh mục tiêu ở các loài động vật được chọn hay không.

Các câu hỏi chính bao gồm:

• Thuốc có liên kết được mục tiêu ở loài NHP không?
• Sự ràng buộc có thể so sánh hoặc có thể giải thích được với sự ràng buộc của con người không?
• Thuốc có kích hoạt chức năng sinh học dự kiến ​​trong tế bào hoặc mô NHP không?
• Loài NHP có liên quan về mặt dược lý đối với độ an toàn và diễn giải PK/PD không?

Nếu không có nền tảng này, dữ liệu NHP có thể có giá trị pháp lý hạn chế.

Gói PK/PD mạnh mẽ sẽ giải thích cách tiếp xúc chuyển thành sự tham gia của mục tiêu và phản ứng sinh học.

Người đánh giá có thể xem xét:

• Liệu tiếp xúc có đủ hay không
• Liệu công suất sử dụng thụ thể có đạt đến mức dự định hay không
• Liệu dấu ấn sinh học PD có thay đổi như mong đợi hay không
• Liệu thời lượng phản hồi có phù hợp với hồ sơ PK hay không
• Tác dụng miễn dịch phụ thuộc vào liều lượng-hay mức độ tiếp xúc-

Mối quan hệ PK/PD rõ ràng củng cố sự tự tin trong việc lựa chọn liều lượng và diễn giải lâm sàng.

Đối với-trong-nghiên cứu đầu tiên trên người, việc điều chỉnh-liều bắt đầu không nên chỉ dựa vào một thông số duy nhất.

Một đánh giá mạnh mẽ có thể tích hợp:

• NOAEL
• MABEL
• Mối quan hệ PK/PD
• Sự chiếm chỗ của người tiếp nhận
• Quan sát an toàn
• Hiệu lực trong ống nghiệm
• Nguy cơ kích hoạt miễn dịch
• Bối cảnh lâm sàng và dân số bệnh nhân

Đối với các sinh học tự miễn dịch, đặc biệt là những chất có hoạt tính điều chỉnh-miễn dịch mạnh, dữ liệu về sự chiếm giữ thụ thể và MABEL có thể đặc biệt quan trọng bên cạnh các phương pháp tiếp cận dựa trên độc tính-truyền thống.

Những phát hiện bất ngờ thường xảy ra trong các chương trình sinh học phức tạp. Điều quan trọng là liệu nhà tài trợ có thể giải thích chúng với đầy đủ bằng chứng hỗ trợ hay không.

Ví dụ bao gồm:

• Hoạt động in vitro mạnh nhưng phản ứng in vivo yếu
• Mất hiệu ứng PD theo thời gian
• Phát triển kháng thể kháng-thuốc nhanh chóng
• Giảm phơi nhiễm ngoài dự kiến
• Những thay đổi của Cytokine không liên quan đến cơ chế đích
• Sự không phù hợp giữa sự chiếm chỗ của thụ thể và phản ứng PD ở hạ lưu

Một chương trình NHP được thiết kế tốt sẽ lường trước được những rủi ro này và bao gồm các thử nghiệm phù hợp để giải thích chúng.

Giá trị của các nghiên cứu NHP không đến từ việc sử dụng nhiều động vật hơn hay thu thập thêm dữ liệu. Nó đến từ việc đặt đúng câu hỏi vào đúng thời điểm.

Đối với sinh học tự miễn dịch,chiến lược NHP hiệu quả nhất về chi phílà hoàn thành việc xác nhận đầy đủ cơ chế và đánh giá rủi ro trước khi bước vào giai đoạn NHP, sau đó sử dụng các thiết kế nghiên cứu PK/PD tích hợp để xây dựng chuỗi bằng chứng chuyển dịch.

Nghiên cứu NHP có giá trị-cao sẽ giúp trả lời các câu hỏi phát triển quan trọng:

• Loài được chọn có phù hợp về mặt dược lý không?
• Thuốc có tác động đến mục tiêu dự định trong cơ thể không?
• Có phản ứng PD nào có thể đo lường và diễn giải được không?
• Cần có mức độ tiếp xúc nào để đạt được mức độ tương tác mục tiêu có ý nghĩa?
• Những dấu ấn sinh học nào có thể làm cầu nối cho sự phát triển lâm sàng và tiền lâm sàng?
• Tín hiệu an toàn nào sẽ hướng dẫn đầu tiên-khi-lựa chọn liều lượng cho con người?

Cuối cùng, mục đích của nghiên cứu NHP không phải là tạo ra nhiều dữ liệu hơn. Đó là tạo ra dữ liệu phù hợp - loại dữ liệu hỗ trợ các quyết định lâm sàng chắc chắn và có căn cứ khoa học.

Liên hệ với Prisys Biotech